세계에서 가장 흔한 암을 목표로 중국 학자들은 유방암 예후 평가 시스템인 MIRS를 구축했습니다.
세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)가 발표한 2020년 최신 세계 암 부담 데이터에 따르면, 2020년 전 세계적으로 유방암 신규 확진자 수가 급증해 226만 명에 달해, 공식적으로 폐암을 제치고 세계 1위 암으로 자리매김했습니다. 그 중 우리나라 여성 유방암 신규 발병 건수는 42만 건으로 1위를 차지하며 다른 여성 암 유형을 크게 앞지르고 있습니다.
유방암은 합병증 발생률과 사망률이 높아 전 세계 여성의 건강을 심각하게 위협하고 있습니다. 하지만 조기에 발견해 모범 사례에 따라 치료할 수 있다면 생존율이 크게 향상될 것으로 기대됩니다. 미국 암 협회에 따르면 유방암 사망률은 1989년에서 2016년 사이에 40% 감소했습니다.
최근 몇 년 동안 인공지능은 의료 영상, 병리학, 의사 결정 지원 시스템 분야에서 큰 진전을 이루었습니다. 이는 유방암 병리학 분야에서 세포 수준에서의 핵분열 영상 검출, 지역 수준에서의 종양 영역 검출 및 분할, 면역조직화학의 정량적 분석이라는 세 가지 주요 연구 방향을 형성했습니다.
종양 침윤 면역 세포(TIIC)와 종양 전이는 인체 종양의 중요한 특징입니다. 요전,켄터키 대학교, 마카오 과학기술 대학교, 마카오 대학교, 광저우 의과 대학 제1 부속 병원의 연구진은 신경망 모델을 사용하여 종양 전이 및 면역유전학적 위험 점수를 위한 정확한 예후 점수 시스템인 MIRS(전이 및 면역유전학적 위험 점수)를 구축했습니다.이는 유방암 환자에게 거의 보편적으로 적용 가능한 예측 도구를 제공하여 유방암 환자를 위한 치료 선택에 대한 새로운 방향을 제시합니다.
연구 하이라이트:
* MIRS는 유방암 예후 및 치료 예측을 위한 점수 시스템으로서 유방암 환자의 치료 전략 수립을 위한 지침으로 활용될 수 있습니다.
* 본 연구에서는 전이와 면역침윤이 유방암 예후에 미치는 영향을 분석하였다.
* MIRS는 다양한 BRCA 하위 유형에 대한 지침을 제공할 수 있으며 IVL은 TNBC 하위 유형에서 가장 높은 발현 수준을 갖습니다.
본 논문의 책임저자인 샤오화 더글러스 장은 켄터키 대학의 생물통계학 교수입니다. 그는 박사학위를 받았습니다. 카네기 멜론 대학에서 통계학 학사 학위를, 베이징 대학 광화 경영대학원에서 경영학 석사 학위를, 베이징 대학에서 유전학 석사 학위를, 베이징 사범 대학에서 생물학 학사 학위를 취득했습니다. 그는 머크에서 14년간 근무하며 수석 과학자로 일했다는 점도 언급할 가치가 있습니다.
개인 홈페이지:
https://cph.uky.edu/directory/xiaohua-zhang
신문을 받으세요:
https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108322
공식 계정을 팔로우하고 "MIRS"라고 답글을 달면 전체 PDF를 받을 수 있습니다.
데이터 세트: 차별적으로 발현되는 유전자 선택
이 연구에서는 먼저 단일 표본 유전자 세트 분석(ssGSEA)을 적용하여 TCGA(암 게놈 아틀라스) 데이터베이스에서 유방암 환자의 종양 미세환경과 관련된 45가지 면역 특징의 풍부 점수를 선별했습니다.
이러한 데이터를 바탕으로 본 연구에서는 계층적 클러스터링 방법을 추가로 사용하여 환자를 높은 면역 세포 침윤 그룹과 낮은 면역 세포 침윤 그룹으로 나누었습니다. 이후 연구진은 윌콕슨 순위합 검정을 통해 면역 세포 침투가 높은 그룹과 낮은 그룹 사이에서 1,222개의 차등 발현 유전자(DEG)를 확인했습니다.
동시에, 이 연구에서는 전이와 관련된 유전자를 검출하기 위해 두 개의 주요 GEO(Gene Expression Omnibus) 코호트인 GSE10893(n=18)과 GSE3521(n=75)을 기반으로 유방암 전이 환자와 원발 환자 간에 Wilcoxon 순위 합계 검정을 수행하여 2,159개의 차등 발현 유전자(DEG)를 스크리닝했습니다. 이전 1222개 유전자와 중복된 것을 살펴보니, 중복되는 유전자가 52개 있는 것으로 나타났다.
연구진은 이러한 52개의 중복되는 유전자를 기반으로 환자의 전반적 생존율(OS)과 관련된 12개 유전자를 추가로 검사하고 이 12개 유전자에 대한 MIRS라는 신경망 프레임워크 예후 모델을 확립했습니다. 이 연구는 MIRS 점수를 기준으로 환자를 MIRS 높음 및 MIRS 낮음 하위 유형으로 구분하고 MIRS 점수를 사용하여 화학 요법이나 면역 요법을 결정했습니다.
모델 아키텍처: 신경망 모델이 가장 좋은 예측 성능을 보였습니다.
연구진은 52개 유전자 중에서 선별한 12개 후보 유전자를 보호 유전자와 위험 유전자로 나누었습니다. 보호 유전자의 경우, 유전자 발현 상태가 샘플 평균보다 높으면 "0" 값이 할당되고, 평균보다 낮으면 "1" 값이 할당됩니다. 위험 유전자의 경우, 유전자 발현 상태가 샘플 평균보다 높으면 "1" 값이 할당되고, 평균보다 낮으면 "0" 값이 할당됩니다.
이후 연구진은 TCGA 코호트(N = 1100)를 7:3의 비율로 훈련 데이터와 테스트 데이터로 무작위로 나누고, 신경망(NN), 통계적 회귀(LR), 랜덤 포레스트(RF), 지원 벡터 머신(SVM)을 포함한 4가지 머신 러닝 방법을 사용하여 12개의 후보 유전자를 기반으로 한 예후 점수 시스템을 구축했습니다.
아래 그림에서 보듯이 ROC 곡선 분석은 훈련 세트나 테스트 세트가 어떻게 변하든 신경망 모델이 가장 좋은 예측 성능을 보인다는 것을 보여줍니다.
이를 바탕으로 본 연구에서는 아래 그림과 같이 은닉층이 있는 고전적 신경망을 사용하여 예측 모델을 구축하고 네트워크를 정의했습니다.n1 = W1,1나1 + W2,1나2 +…+ W12,1나12 + 비1여기서 W는 각 입력 노드의 가중치이고 ij(j = 1,2…12)는 유전자의 "0-1" 상태입니다.
출력 계층에서는 Tensorflow와 Keras를 사용하여 신경망을 구축하고, 은닉 계층에서 ReLU를 활성화 함수로 사용하고, 출력 계층의 "생존" 및 "사망" 노드에 Softmax 함수를 적용하고, 손실 함수로 교차 엔트로피 오류를 사용하고, Adam 알고리즘을 사용하여 예후 유전자 가중치를 최적화했습니다. 학습 후, 각 예후 유전자의 계수는 은닉층의 최대 가중치에 의해 결정됩니다.
MIRS 계산이 실제로 적용된 두 가지 예는 다음과 같습니다.
연구 결론: MIRS-low 하위 유형은 전이 가능성이 더 높고 화학 요법은 MIRS-high 하위 유형보다 더 유익합니다.
이 연구에서는 ESTIMATE 알고리즘을 사용하여 유방암 환자의 면역 유전체 프로필과 MIRS 간의 상관관계를 추가로 조사했습니다. 연구 결과, MIRS-low 하위 유형은 면역 세포와 기질 세포의 비율이 높았지만 종양 순도는 낮은 것으로 나타났습니다. 이는 MIRS-low 하위 유형에 종양 침투 면역 세포 수준이 더 높다는 것을 시사합니다.
또한 이 연구에서는 두 MIRS 하위 유형 사이의 17개 면역 관련 경로에 대한 ssGSEA 점수도 수행했습니다. 연구 결과에 따르면, 거의 모든 경로에서 MIRS-high 하위 유형과 비교했을 때 MIRS-low 하위 유형에서 면역 침윤 수치가 상당히 높았습니다.
또한, 이 연구에서는 MIRS 점수와 암 전이 사이의 상관관계도 조사했습니다. MIRS-low 하위 유형에서는 저산소증, TGF-β 신호전달, 혈관신생 및 상피-중간엽 전이(EMT) 점수를 포함한 전이성 신호전달 인자의 활동이 상향 조절되었습니다(그림 2F 및 2H). 동시에 연구진은 MIRS-low 하위 유형에서 대식세포 M1(아래 그림 2D)과 혈관신생(아래 그림 2F)의 활동이 증가하는 것을 관찰했는데, 이는 이전 견해와 일치합니다. 또한 MIRS는 혈관신생 마커 유전자와 음의 상관관계를 보였습니다(그림 1G).
결론적으로, 면역 침윤이 심한 MIRS-low 하위 유형은 전이가 일어날 가능성이 더 높습니다.
MIRS-low 하위 유형은 TME에서 TIIC의 침윤이 높기 때문에 이론적으로 MIRS-low 하위 유형 환자는 면역 체크포인트 차단(ICB) 요법에 민감해야 하며, MIRS는 궁극적으로 MIRS-low 하위 유형이 MIRS-high 하위 유형보다 ICB 요법에 더 민감할 수 있음을 보여주었습니다.
및 면역 표현형 점수(IPS)
이 연구에서는 또한 MIRS와 화학요법 간의 상관관계를 분석했습니다. 생존 분석 결과, 화학 요법 후 MIRS-높은 하위 유형 환자의 생존율은 MIRS-낮은 하위 유형 환자의 생존율보다 높은 것으로 나타났습니다. 또한, 이 연구에서는 화학요법을 받은 MIRS-높은 환자의 생존율이 화학요법을 받지 않은 MIRS-높은 환자의 생존율보다 유의미하게 높은 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 다음을 나타냅니다.MIRS 수치가 높은 하위 유형의 경우 화학 요법이 더 유익할 수 있습니다.
삼중 음성 유방암 하위 유형: MIRS가 잠재적인 예후 유전자 표적을 밝혀냄
유방암 하위 유형 중 삼중 음성 유방암(TNBC)의 치료 진행은 여전히 많은 과제에 직면해 있으며, 예후를 개선할 수 있는 더 많은 바이오마커를 찾아야 할 시급한 필요성이 있습니다. MIRS-high 하위 유형은 MIRS-low 하위 유형과 비교했을 때 생존율이 낮으므로 TNBC 진행을 위한 후보 표적 유전자로 사용될 수 있습니다. 58개의 유전자가 MIRS-high 하위 유형에서 상당히 과발현되었습니다.
이후 연구진은 XGboost, Borota RF, Elastic Net Lasso 회귀(ElasticNet)의 세 가지 머신 러닝 알고리즘을 사용하여 가장 중요한 유전자를 선택했습니다. 마지막으로, 4개 유전자 그룹의 벤 다이어그램에서 9개의 우성 유전자가 발견되었습니다. 생존 곡선은 IVL(Involucrin)의 발현 수준이 다양한 유방암 하위 유형의 생존 결과에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.
종양 하위 유형과의 연관성
또한, IVL은 TNBC 하위 유형에서 가장 높은 발현 수준을 보였고 BRCA 하위 유형에서는 낮은 발현 수준을 보였습니다. 세포 이동 관련 경로 마커를 분석한 결과, 높은 IVL 그룹에서 세포 이동 경로가 상당히 풍부하다는 것을 확인했습니다. 이러한 결과는 IVL이 TNBC 하위 유형의 예후를 탐구하는 잠재적인 표적이 될 수 있음을 시사합니다.
중요한 METASCAPE 경로가 있습니다
유방암 진단 및 치료는 아직 인공지능이 취약한 단계다
의사는 유방암의 진단과 치료에 중요한 역할을 합니다. 하지만 자격을 갖춘 유방외과 의사를 양성하는 데는 많은 시간과 노력이 필요합니다. 오늘날 인공지능을 적용하면 유방암에 대한 의료적 효능이 더욱 강화되고 유방암의 높은 발병률과 사망률이 낮아질 것으로 기대됩니다.
그러나 현재 유방 질환 진단 및 치료에 대한 AI 연구는 주로 유방 촬영술, 초음파, 병리학적 영상 데이터를 위한 딥러닝 기술, 유방암 진단 및 치료 결정, 병원 경영 등의 분야 및 분야에 집중되어 있습니다.여러 딥러닝 모델을 통합하기 위한 최상위 설계가 부족합니다. 즉, 실제 정보를 실시간으로 업데이트, 저장, 분석하고 인공지능 영상 판독 진단, 개인 맞춤형 치료 및 위험 예측을 통합할 수 있는 딥러닝 모델이 부족합니다.
인공지능 관련 기술 혁신과 산업 발전을 가속화하기 위해, 우리나라는 2016년에 발표한 '건강중국 2030' 계획에서 유방 질환의 진단과 치료를 추진할 것을 제안했습니다. 미래에는 인공지능이 유방질환 진단 및 치료 응용 분야에서 큰 진전을 이룰 것입니다. "CSCO 유방암 진단 및 치료 지침 2021"에서는 다음과 같이 추가로 제안합니다. 전문가 그룹은 우리나라에서 인공지능과 관련된 임상 연구 수행과 독립적인 지적 재산권을 가진 인공지능 시스템 개발을 장려합니다.
중국에서는 매년 약 40만 건의 새로운 유방암 사례가 발생하고, 그 중 70% 이상이 3, 4선 도시에서 발생하며, 환자 수가 점점 더 젊어지고 도시화가 진행되고 있습니다. 최근 몇 년 동안 지방 정부에서는 여성을 위한 유방암 검진에 대한 투자를 지속적으로 늘려왔고, 점점 더 많은 여성이 그 혜택을 받고 있습니다. 또한 그들은 인공지능이 미래에 암에 대한 새로운 솔루션을 모색할 수 있기를 바라고 있습니다.
참고문헌: