HyperAI超神经

내용 한눈에 보기: 화려한 스타부터 사복을 입은 일반인까지, 모든 사람은 필연적으로 늙어가고, 외모의 변화와 신체 기능의 저하를 겪게 됩니다. 이 때문에 사람들은 노화를 늦추는 비결을 찾으려고 노력하기도 합니다. 그러나 기존의 노화방지 약물은 항상 어느 정도 부작용을 동반합니다. 최근, 딥러닝의 도움으로, "네이처 에이징"에 게재된 연구 결과에 따르면, 매우 효과적이고 안전한 노화 방지 약물이 선별되었는데, 이를 통해 우리는 "불로불사"에 한 걸음 더 가까워질 수 있습니다.

키워드：계산 모델 머신 러닝 에이징

저자: 세츠나

편집자 | 산양

본 기사는 HyperAI WeChat 공개 플랫폼에 처음 게재되었습니다.~

조나단 스위프트는 이렇게 말했습니다.모두가 오래 살고 싶어하지만, 늙는 것을 좋아하는 사람은 아무도 없습니다.". 그러나 Nature Medicine에 발표된 한 연구에 따르면 34세, 60세, 78세의 세 시점에서 인체의 노화 관련 질병 유전자 발현이 상향 조절되어 인체의 "절벽 같은 노화"를 초래한다고 합니다. 이는인체는 우리가 생각하는 것보다 더 일찍, 더 빨리 노화될 수 있습니다.영원히 젊음을 유지하는 방법이 다시 한번 화제가 되고 있습니다.

최근 몇 년 동안의 실험에 따르면 항노화 약물이신체 내 노화세포(Snc)를 제거하면 세포 노화로 인한 병태생리학적 결과를 개선할 수 있습니다.,심지어 쥐의 수명도 연장되었습니다. 하지만,이 약물에는 일련의 부작용이 있습니다,이러한 부작용으로는 상처 치유를 늦추고 폐와 혈관 주변 세포의 섬유화를 유발하는 것 등이 있으며, 효능과 안전성을 모두 달성하기 어렵습니다.

이를 위해 Felix Wong et al. 매사추세츠 공과대학교(MIT) 출신우리는 딥러닝과 그래프 신경망을 통해 수십만 개의 화합물 중에서 안전하고 효과적인 노화 방지 성분을 걸러냈습니다.그 효능과 안전성은 쥐를 대상으로 검증되었습니다. 해당 연구 결과는 "딥 신경망을 이용한 소분자 세놀리틱스 발견"이라는 제목으로 2023년 5월 Nature Aging에 게재되었습니다.

연구 결과는 Nature Aging 저널에 게재되었습니다.

서류 주소:

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z

실험 개요

연구진은 먼저 기존 약물 중에서 노화 방지 효과가 있는 약물을 선별하여 딥러닝을 위한 훈련 데이터로 활용하고, 그 효능과 안전성을 측정할 지표를 제안했습니다. 그 다음에,Chemprop 모델(메시지 전파 그래프 신경망 모델)을 기반으로 효과적이고 안전한 노화 방지 약물을 선별했습니다..추가 검토를 거쳐 세 가지 화합물을 얻었으며, 이들의 노화 방지 특성과 생물학적 안전성을 기존 노화 방지 약물과 비교 및 검증했습니다.

데이터세트

이 연구의 데이터 세트는 두 부분으로 구성되어 있습니다. 브로드 연구소 약물 재활용 센터에서 수집한 5,819개의 약물과 브로드 연구소에서 수집한 799,140개의 화합물입니다.

실험 절차

이 실험은 주로 3단계로 구성됩니다.

1. 미국 FDA 승인을 받고 임상시험을 진행 중인 2,352개 약물 중 노화방지 효과가 있는 약물을 선별하여 모델의 학습 데이터로 활용한다.

2. Chemprop 모델을 통한 노화방지 약물 스크리닝

3. 선별된 대표적 화합물 3개를 기존의 항노화 약물인 ABT-737과 비교하여 항노화 효과와 생물학적 안전성을 검증했습니다.

스크리닝 과정

노화방지제는 다음 세 가지 지표를 충족해야 합니다.

1. 약물 치료 후 정상 세포의 상대 활성도는 > 0.7이다

2. 노화세포의 상대적 활성도는 0.5 미만이다

3. 노화세포와 정상세포의 활성비율은 0.7 미만이다.

연구진은 이 세 가지 기준에 따라 먼저 FDA 승인을 받고 임상 시험을 거치고 있는 약물 중에서 노화 방지 성질을 가진 45가지 약물을 Chemprop 모델의 훈련 세트로 선별했습니다.

Chemprop 모델은 매우 높은 약물 선택성을 보인다.정밀도-재현율 곡선 아래의 면적(PR 곡선)(AUC)은 0.24로, 랜덤 모델(0.019)보다 상당히 높고 랜덤 포레스트 모델(0.15)보다 높습니다.

그림 1: Chemprop 모델 훈련의 PR 곡선

파란색 선은 Chemprop 모델의 결과이고, 검은색 선은 수동 스크리닝의 결과입니다.

95% 신뢰 구간: 0.138-0.339

Chemprop 모델의 탁월한 성능을 고려하여 연구자들은 Chemprop을 사용하여 데이터 세트의 화합물을 스크리닝했습니다. 그중 브로드 연구소 약물 재활용 센터에 포함된 약물은 다음과 같습니다.0.1보다 큰 값을 가진 예측은 284개입니다. Broad Institute에 포함된 화합물 중,예측값(PS)이 0.4보다 높은 화합물은 2,537개이고, 예측값이 매우 낮은 약물은 3,838개입니다.이 약은 노화방지 효과가 없습니다.

그림 2: Chemprop의 노화방지 화합물 스크리닝 결과

녹색: 노화 방지 특성이 있을 수 있는 Broad Drug Repurposing Center의 약물(PS>0.1)

검은색: Broad Institute에 포함된 화합물 중 노화 방지 특성이 있을 수 있음(PS>0.4);

노란색: 나중에 노화 방지 효과가 검증된 화합물입니다.

보라색: 노화 방지 효과가 없을 것으로 예측되는 화합물

빨간색: 훈련 데이터에서 노화 방지 성질을 지닌 화합물

파란색: 훈련 데이터에 노화 방지 특성이 없는 화합물입니다.

연구팀은 화학 구조와 약동학적 특성을 바탕으로 이들 화합물을 추가로 검토했습니다.먼저, 약물동태학적 성능에 해로운 PAINS(범스크리닝 간섭 화합물)와 화학물질을 제거했습니다. 그런 다음 그들은 타니모토 유사도가 0.5 미만인 216개의 화합물을 선택하고 구조적으로 알려진 노화 방지 약물과 구별했습니다. 동시에 그들은 또한 노화 방지 특성이 없는 50가지 약물을 음성 대조군으로 선택했습니다. 마지막으로 연구진은 화학적 방법을 통해 이 266가지 화합물의 노화 방지 효과를 검증했습니다.

높은 점수를 받은 216개 화합물 중 25개가 실험에서 노화 방지 특성을 보였습니다. Chemprop 모델의 양성 예측률은 11.6%로 수동 스크리닝의 1.9%보다 높습니다.그러나 50가지 음성 대조 화합물 중 어느 것도 노화 방지 특성을 가지고 있지 않았으며, 이는 Chemprop 모델이 음성 예측에서 좋은 성과를 보였다는 것을 나타냅니다.

그림 3: Chemprop의 예측 정확도

비교 검증

연구진은 목표 화합물을 얻은 후, 이를 기존의 노화방지 약물과 비교했습니다. 먼저, 에토포사이드로 처리한 인간 폐 섬유아세포(IMR-90)를 사용하여 노화 세포 모델을 구축했습니다.그런 다음 세포를 각각 선별된 BRD-K20733377, BRD-K56819078 및 BRD-K44839765로 처리하고 기존 약물인 ABT-737과 비교했습니다.

결과에서 우리는 다음을 볼 수 있습니다.그래프 신경망을 통해 스크리닝된 화합물은 정상 세포의 성장에 영향을 미치지 않으면서 노화 세포에 대한 제거 효과가 우수하며 강력한 선택성을 가지고 있습니다.반면, ABT-737은 노화 세포를 제거하지만, 일부 정상 세포도 죽여 더 강한 부작용을 초래합니다.

그림 4: 선별된 화합물과 기존 약물의 효능 비교

회색: 대조군의 정상 세포

파란색: 에토포사이드 처리 후 얻은 노화 세포.

이후 연구진은 조기 및 후기 통과 IMR-90 세포를 사용하여 복제적 노화 실험을 수행했고 비슷한 결과를 얻었습니다. 더욱이 그들은 이 약물의 생물학적 독성을 시험하기 위해 용혈 실험을 수행했습니다. 결과는 다음과 같습니다약물 복용량이 정상 복용량의 10배(100μM)에 달했을 때에도 적혈구 사멸로 인해 방출된 헤모글로빈은 혈액에서 거의 검출되지 않아 생물학적으로 안전한 것으로 입증되었습니다.

그림 5: 스크리닝된 화합물과 전통 약물의 용혈 시험

세포투과성제인 Triton X-100을 대조군으로 사용하였다.

연구진은 위의 결과를 바탕으로 세포 선택성이 가장 높은 BRD-K56819078을 사용하여 C57BL/6J 마우스를 대상으로 생체 내 실험을 수행했습니다. 약물을 주입한 지 14일 후에 쥐의 신장 세포를 채취했습니다.노화 관련 β-갈락토시다아제(SA-β-gal)의 함량과 관련 mRNA의 발현을 관찰하였다.

그림 6: 마우스 신장 세포의 노화 지표

회색은 대조군이고 빨간색은 실험군입니다.

a: SA-β-gal 함량;

b: 노화 관련 mRNA 발현

실험 결과, SA-β-gal의 함량과 mRNA 발현이 하향 조절되었으며, 이는 BRD-K56819078이 마우스의 노화 세포를 효과적으로 제거했음을 나타냅니다.여러 단계의 검토 끝에, Chemprop 모델은 마침내 효과적이고 안전한 노화 방지 약물을 얻어냈습니다.

Chemprop 모델: 약물 개발에 도움이 되는 좋은 도구

Chemprop 모델은 그래프 신경망(GNN)을 기반으로 한 딥러닝 모델입니다. 이 모델은 5개의 층과 1,600개의 은닉 차원을 가지고 있어 일반적인 GNN 모델보다 더 복잡합니다.

각 원자와 결합은 Chemprop에서 다음과 같은 특성을 기반으로 생성된 고유 벡터를 갖습니다.

1. 원자의 수, 원자당 결합 수, 형식 전하, 키랄성, 수소 원자와의 결합 수, 혼성화, 방향족성 및 원자량과 같은 원자 특성.

2. 결합 유형(단일 결합, 이중 결합, 삼중 결합 또는 방향족 고리 등), 공액, 고리를 형성하는지 여부 및 3차원적 특성과 같은 화학 결합 특성.

그림 7: Chemprop의 주요 프레임워크

Chemprop 모델은 메시지 전파 합성 신경망을 사용하여 화학 화합물의 특성을 분석합니다.인접한 결합의 메시지를 누적한 다음, 이를 전체 결합의 합과 비교하고, 마지막으로 비선형 활성화 함수가 있는 단일 신경망 계층을 사용하여 처리하면 화학 결합의 메시지를 얻을 수 있습니다. 일정 횟수의 메시지 전송이 이루어진 후, 분자 전체의 메시지를 누적하여 분자를 나타내는 메시지 값을 얻습니다. 이 값이 피드포워드 신경망에 입력되면 Chemprop 모델은 화합물의 활동성과 관련된 예측 값을 출력합니다.

현재, Chemprop 모델은 화합물의 약물 활성을 예측하고 새로운 약물을 선별하고 개발하는 데 널리 사용되고 있습니다.

2020년 MIT는 Chemprop을 사용하여 1억 700만 개가 넘는 분자 중에서 기존 항생제와 다른 구조를 가진 8가지 항균제를 선별한 결과, 쥐에서 광범위한 항균 활성을 나타내는 약물 분자인 할리신을 발견했습니다. 2022년, 수도의과대학 연구팀은 Chemprop을 사용하여 조직 플라스미노겐 활성제 L의 잠재적 억제제를 선별해내어, 신종 코로나바이러스를 죽이는 새로운 표적을 제시했습니다.

참조 링크:

[1]https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/