AI가 슈퍼박테리아에 맞서 싸운다: 맥마스터 대학교, 딥러닝을 활용해 새로운 항생제 아바우신 발견

내용을 한눈에 보기:아시네토박터 바우마니는 흔히 병원성으로 발생하는 그람 음성 병원균으로, 종종 다중 약물 내성을 나타냅니다. 전통적인 방법을 사용하면 이 박테리아를 억제하는 새로운 항생제를 발견하기 어렵습니다. 하지만 머신 러닝을 사용하면 화학 분야를 빠르게 탐색하여 새로운 항균 분자를 발견할 가능성을 높일 수 있습니다. 최근 국제 학술지인 Nature Chemical Biology에 연구 결과가 게재되었습니다. 연구자들은 아바우신이 아시네토박터 바우마니균을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 발견했습니다.

키워드:아시네토박터 바우마니 아바우신 딥러닝

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아시네토박터 바우마니(학명: 아시네토박터 바우마니, 일반적으로 AB 박테리아로 알려짐)는 아시네토박터 속에서 가장 흔한 그람 음성 간균입니다. 그것은 자연 속의 물과 토양에 널리 존재하며, 일반 인간의 피부, 호흡기, 소화기관, 비뇨생식기에도 존재합니다. 이 박테리아는 병원 감염에서 흔히 발견되며 양식 동물의 병원균이기도 합니다.일반적으로 균혈증, 폐렴, 수막염, 복막염, 심장내막염, 요로 및 피부 감염을 유발합니다.

아시네토박터 바우마니는 습기, 열, 자외선, 화학 소독제에 대한 강한 저항성을 가지고 있으며, 저온에도 강합니다. 건조한 물체 표면에서 25일 이상 생존할 수 있습니다. 기존의 소독제는 균의 성장을 억제할 수는 있지만 죽일 수는 없습니다. 비누에도 강합니다. 의료진의 손, 의료 장비, 사물 표면에서 가장 흔히 분리되는 그람 음성 간균입니다.항생제 남용으로 인해 아시네토박터 바우마니균은 다중 약물 내성을 갖게 되었으며, 세계보건기구는 이를 세계에서 가장 위험한 항생제 내성균 중 하나로 지정했습니다.

최근 맥마스터 대학의 게리 류와 매사추세츠 공과대학의 데니스 B. 카타쿠탄을 비롯한 연구진은 딥 러닝을 사용하여 약 7,500개의 분자를 스크리닝하여 아시네토박터 바우마니를 억제하는 새로운 항생제를 찾아냈습니다.현재, 해당 연구는 "아시네토박터 바우마니를 표적으로 하는 항생제의 딥러닝 기반 발견"이라는 제목으로 Nature Chemical Biology 저널에 게재되었습니다.

연구 결과는 Nature Chemical Biology 저널에 게재되었습니다.

논쟁주소:

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01349-8#access-options

실험 절차

데이터세트 

연구진은 LB 배지에서 아시네토박터 바우마니 ATCC 17978을 배양하여 7,684개의 소분자를 선별했습니다.소분자 약물에는 2,341개의 일반 약물과 5,343개의 합성 화학물질이 포함되었으며, 이는 모두 브로드 연구소의 고처리량 스크리닝 라이브러리에서 제공되었습니다. 기존의 적중률 차단 기준(즉, 데이터 집합 전체의 평균에서 1표준편차 미만의 성장 억제율을 갖는 분자)을 사용하여 480개 분자를 "활성"으로, 7,204개 분자를 "비활성"으로 식별했습니다.

모델 학습 

연구진은 모델 구조를 강화하기 위해 RDCit을 사용하여 계산한 200개의 추가 분자 수준 특징을 분자 표현과 연결했습니다. 또한, 연구진은 모델의 성능을 더욱 개선하기 위해 10개 모델의 앙상블을 사용하여 7,684개 분자(유효한 예시는 약 6.2%)의 교육 데이터 세트에서 모델을 구축하고 교육한 다음, 업데이트된 약물 재활용 허브에 해당 모델을 적용했습니다.연구자들은 데이터 세트를 무작위로 80%의 훈련 데이터, 10%의 검증 데이터, 10%의 테스트 데이터로 나누었습니다.

그림 1: 모델 학습 데이터

에이. LB 배지에서 50 μM의 Acinetobacter baumannii ATCC 17978의 성장을 억제하는 7,684개의 소분자에 대한 초기 스크리닝 데이터입니다.

비.  예측 세트에서 검증을 위해 선택된 240개 우선 분자의 순위가 매겨진 성장 억제 데이터(위) 가장 낮은 예측 점수(중간)를 갖는 240개 예측 분자의 성장 억제 데이터 순위 훈련 데이터 세트에서 발견되지 않은 가장 높은 예측 점수를 가진 240개 예측 분자의 성장 억제 데이터를 순위화했습니다(아래). 수평 점선은 50 μM에서 >80% 성장 억제의 엄격한 차단을 나타냅니다.

기음.  LB 배지에서 아시네토박터 바우마니의 성장은 아바우신(파란색)과 세르데메탄(빨간색)에 의해 억제되었습니다.

디.  6시간 동안 다양한 농도의 아바우신을 처리한 후 A. baumannii 세포의 성장 속도.

코드 획득:

https://github.com/chemprop/chemprop

마우스 모델 실험 

연구진은 실험 시작 4일 전과 1일 전에 체중을 기준으로 6~8주령 암컷 C57BL/6N 마우스에 각각 150mg/kg과 100mg/kg의 사이클로포스파마이드를 전처리하여 마우스의 수를 줄였습니다. 0일째에, 쥐에게 이소플루란을 투여하여 마취시키고 진통제로 0.1 mg/kg 용량의 부프레노르핀을 복강내 주사했습니다. 연구진은 약 30~35개의 고압 테이프를 사용하여 쥐의 등에 2cm2의 찰과상을 만든 다음 테이프를 벗겨 표피의 기저층까지 제거한 다음 쥐에게 ~6.5 x 106 CFU의 A. baumannii ATCC 17978을 감염시켰습니다.마우스(n = 5/6)에게 감염 후 1, 2, 3, 4, 6, 10, 21, 24시간에 아바우신(실험군) 또는 DMSO(대조군)가 첨가된 Glaxal Base ~10-20 μl를 처리했습니다.

실험 결과

연구자들은 머신 러닝의 도움으로 아바우신이라는 항균 화합물을 발견했습니다.이 항생제는 아시네토박터 바우마니에 대해 좁은 범위의 활성을 나타내며, LolE 메커니즘을 방해하여 지단백질의 운반 과정을 방해할 수 있습니다. 아래 그림은 딥러닝을 이용한 아바우신 발견 과정을 보여줍니다.

그림 2: 머신 러닝이 아바우신의 발견을 이끌었다

에이.  ~7,500개의 분자가 검사됨(파란색); 이 성장 억제 데이터 세트로 훈련되고 약물 재활용 허브(빨간색)에서 예측된 지시 정보 전송을 위한 심층 신경망 아시네토박터 바우마니(보라색)를 억제할 수 있는 새로운 분자.

비. 7,684개의 소분자를 모아 50 μM에서 Acinetobacter baumannii ATCC 17978의 성장을 억제했습니다.

기음.  훈련된 모델은 약물 재활용 허브에 있는 분자의 예측 점수를 순위를 매깁니다. 예측 점수가 0.2보다 큰 분자는 예비 후보 분자로 간주되었습니다.

디. t-SNE 플롯은 훈련 데이터 세트(파란색), 예측 세트(빨간색) 및 아바우신(노란색) 간의 화학적 관계를 보여줍니다.

이자형. LB 배지에서 아바우신에 의한 아시네토박터 바우마니의 성장 억제.

에프. 영양이 풍부한 조건에서 1.5시간(파란색), 3시간(청록색), 4.5시간(녹색) 및 6시간(보라색) 배양 후 다양한 농도에서 아시네토박터 바우마니에 대한 아바우신의 사멸 효과.

g. 영양 결핍 조건에서 1.5시간(파란색), 3시간(청록색), 4.5시간(녹색), 6시간(보라색) 배양 후 아시네토박터 바우마니에 대한 아바우신의 사멸 효과.

그림 2에서 볼 수 있듯이, 연구진은 약 7,500개의 분자를 선별하고, 이 성장 억제 데이터 세트를 사용하여 신경망을 훈련시킨 다음, 아시네토박터 바우마니의 활동을 억제할 수 있는 새로운 분자를 예측했습니다.종합적으로 볼 때, 이러한 데이터는 아바우신이 성장과 분열 중에 가장 활성화되는 생물학적 과정을 억제함으로써 항균 효능을 발휘한다는 것을 시사하는데, 이는 알려진 대부분의 항생제와 일치합니다.

또한, 아바우신의 생체 내 효능을 시험하기 위해,연구자들은 쥐의 등에서 상처 감염을 발견했습니다.

그림 3: 아바우신은 상처 모델에서 아시네토박터 바우마니 감염을 억제할 수 있습니다.

에이.  등쪽 상처 감염 모델에서, 쥐는 Acinetobacter baumannii ATCC 17978(~6.5 x 106 CFU)에 감염되었습니다. 감염 1시간 후, 쥐에게 DMSO(빨간색; n = 6) 또는 4% 아바우신(파란색; n = 6)을 24시간 이상 처리했습니다. 세로축은 감염 25시간 후 상처 조직의 박테리아 부하입니다. Pre-Tx는 초기 치료 시점의 박테리아 부하를 나타냅니다(n = 5). 검은색 선은 평균±표준편차를 나타냅니다. NS는 통계적으로 유의하지 않음을 나타냅니다. ** 웰치 보정을 적용한 비페어 양측 t 검정을 사용하여 P < 0.005(치료 전 대 4% 아바우신, P = 0.0704; 치료 전 대 DMSO, P = 0.0034; DMSO 대 4% 아바우신, P = 0.0039).

ps 일반적으로 별표 하나는 p-값이 0.05 미만임을 나타내고, 별표 두 개는 p-값이 0.01 미만임을 나타내고, 별표 세 개는 p-값이 0.001 미만임을 나타냅니다. p값이 작을수록 유의성이 강해집니다.

비.  감염 전(t = 0), DMSO 처리 24시간 후, 아바우신 처리 24시간 후의 생쥐 등쪽 표면 이미지입니다. DMSO에서 관찰된 염증(화살표)은 아바우신으로 치료한 쥐에서는 나타나지 않았습니다.

그림 3은 아바우신으로 치료한 상처의 박테리아 부하가 DMSO 그룹보다 현저히 낮았고, DMSO로 치료한 지 24시간 후에도 여전히 존재했던 상처 염증이 아바우신에서 사라졌음을 보여줍니다.아바우신은 아시네토박터 바우마니에 의한 감염을 효과적으로 통제할 수 있습니다.

요약하자면, 연구자들은 딥러닝을 사용하여 아바우신이 아시네토박터 바우마니 감염을 효과적으로 조절할 수 있다는 것을 발견했습니다.이 연구는 새로운 항생제를 발견하고 까다로운 그람 음성 병원균에 대한 연구를 안내하는 데 있어 머신 러닝의 역할을 강조합니다.

AI는 신약을 발견하는 기존 방식을 변화시킵니다.

이 연구는 맥마스터 대학의 조교수인 존 스토크스, MIT의 의료공학 및 과학 교수인 제임스 J. 콜린스, 그리고 맥마스터 대학 대학원생인 게리 리우와 데니스 카타쿠탄이 수행했다는 점은 주목할 만합니다. 존 스토크스, 게리 류, 데니스 카타쿠탄은 모두 스토크스 연구실의 회원입니다.

스토크스 연구실 주소:

https://www.thestokeslab.com/projects

이 연구실에서는 최첨단 고처리량 생물학과 현대적 인공지능 접근 방식을 활용해 새로운 항생제를 발견했습니다.구체적으로 연구진은 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 데이터베이스에서 새로운 항생제를 예측하기 위한 딥러닝 모델을 훈련시켰고, 또한 새로운 항생제의 작용 기전과 생체 내 특성을 예측하는 모델도 구축했습니다. 그들은 머신 러닝을 사용하여 연구 개발 비용을 줄이는 동시에 새로운 항생제의 발견을 가속화하고 있습니다.

스토크스 교수는 한 인터뷰에서 "인공지능은 새로운 약물을 발견하는 방식을 근본적으로 바꿀 것"이라고 말한 적이 있습니다.연구 결과에 따르면 인공지능은 다양한 병원균에 대한 새로운 항생제를 발견하는 데 중요한 역할을 하며, 이러한 접근 방식은 다른 항균 치료법을 찾는 데에도 잠재력이 있는 것으로 나타났습니다. 인공지능이 모든 문제를 해결할 수는 없지만, 강력한 도구로서 새로운 약물을 찾고 사람들에게 희망을 가져다주는 데 도움이 될 수 있습니다.

참고문헌:

[1]http://ccm.dxy.cn/article/805579

[2]https://zh.wikipedia.org/wiki/

[3]https://www.ctvnews.ca/health/scientists-use-ai-to-discover-antibiotic-for-very-difficult-to-treat-bacteria-1.6411927

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