HyperAI超神经

내용을 한눈에 보기:잉크젯을 이용한 약물 인쇄는 매우 유연하고 지능적인 제약품 생산 방식입니다. 관련 보도에 따르면, 이 분야의 시장 규모는 가까운 미래에 기하급수적으로 성장할 것으로 전망됩니다. 과거에는 적합한 바이오잉크를 선별하는 방법이 시간이 많이 걸리고 노동 집약적이어서 약물 잉크젯 인쇄 분야의 주요 과제 중 하나가 되었습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 기계 학습 모델을 사용하여 최대 97.22%의 예측 정확도로 잉크 인쇄성을 예측하는 연구 결과가 국제 약학 저널 "International Journal of Pharmaceutics: X"에 게재되었습니다.

키워드:잉크젯 프린팅 3D 프린팅 랜덤 포레스트

본 기사는 HyperAI WeChat 공개 플랫폼에 처음 게재되었습니다~

신화통신이 2022년에 발표한 보도에 따르면, 약물 개발 주기는 보통 10~15년에 이르며, 투자액은 약 10~20억 달러에 달합니다. 그 기술적 진보와 반복은 매우 느린데, 특히 제약 분야에서 가장 성숙한 복용 형태 중 하나인 고형 제제의 경우 더욱 그렇습니다. 100년이 넘도록 획기적인 기술은 등장하지 않았습니다.생산 및 마케팅은 여전히 활성 약제 성분의 안정성, 방출 속도 및 생물학적 이용 가능성과 같은 주요 장애물에 직면해 있습니다.

전통적인 제약 방법은 단일 제제의 대량 생산에 적합하지만, 초기 임상 시험에서는 일반적으로 약물에 대한 용량 증가 연구를 수행하여 환자에게 가장 안전하고 최적의 용량을 결정합니다. 따라서 전통적인 제약 방법은 소규모 실험 약물에는 적용할 수 없습니다.

3D 프린팅은 매우 유연하며, 생산 공정은 디지털이며 연속적입니다.위에서 언급한 장애물은 약물의 설계, 제조 및 사용 과정에서 어느 정도 완화되거나 극복될 수도 있습니다.

그 중 약물 잉크젯 인쇄는 인쇄를 디지털로 제어할 수 있는 기능을 제공할 뿐만 아니라 투여량을 제어하고 디자인이 자유롭다는 장점이 있어 개인화된 약물 전달이 가능합니다. 약물의 잉크젯 인쇄,잉크 특성과 인쇄 효과의 최적화는 항상 연구의 초점이 되어 왔습니다.과거 연구자들은 오네소르그 숫자를 사용하여 잉크의 인쇄성을 예측했습니다. 하지만 이러한 전통적인 예측 방법은 종종 부정확합니다.

최근, 산티아고 데 콤포스텔라 대학교의 파올라 카루센라와 런던 대학교의 준 지에 옹을 비롯한 연구진은 기계 학습 모델을 적용하여 바이오잉크의 인쇄 가능성을 예측하는 데 앞장서서 예측률을 개선하는 데 성공했습니다.해당 연구는 "머신 러닝을 활용한 제약 잉크젯 인쇄 결과 예측"이라는 제목으로 International Journal of Pharmaceutics: X 저널에 게재되었습니다.

그림 1: 연구 결과는 International Journal of Pharmaceutics: X에 게재되었습니다.

서류 주소:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257

실험 개요

오네소르게 수는 유체 역학에서 점도, 관성 및 표면 장력 간의 관계를 측정하는 데 사용되는 무차원 수입니다.주로 잉크의 인쇄성을 예측하는 데 사용됩니다. 인쇄 가능한 공식에서 0.1 < Ohnesorge < 1, 즉 1 < Z < 10(Z 값은 Ohnesorge의 역수)인 경우 일반적으로 잉크는 인쇄 가능한 것으로 간주됩니다. 그러나 Z > 10에서 잉크를 인쇄할 수 있는 예외도 많이 있습니다.

그림 2: 인쇄 가능한 레시피 Z 및 Ohnesorge의 히스토그램 및 상자 그림

그림 1에서 볼 수 있듯이, 이 연구에서 인쇄 가능한 잉크 제형의 Z 값은 1~62.2 범위였으며, 68개 그룹의 잉크 제형이 Z 값이 10보다 컸습니다. 이를 통해 다음을 알 수 있습니다.Z 값만으로 인쇄 가능성을 예측하는 것은 정확하지 않습니다.인쇄 가능성 예측의 정확도를 높이기 위해 연구진은 머신 러닝 모델을 사용하고 여러 모델의 성능을 비교했습니다.

실험 절차

데이터세트

본 연구 데이터 세트는 Google Scholar, PubMed, Web of Science, PubChem 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients(9th ed.)에서 수집한 2000년 5월부터 2022년 2월 사이에 발표된 영문 문헌 75건의 연구 결과를 포함하고 있으며, 여기에 2가지 유형의 내부 제형 정보가 추가되었습니다. 결정적인,데이터 세트에는 687개의 요리법이 있습니다.이 중 인쇄 가능한 공식은 636개로 전체 공식의 92.6%를 차지하고, 인쇄 불가능한 공식은 51개로 전체 공식의 7.4%를 차지합니다.

데이터 세트에는 잉크젯 인쇄 공정과 관련된 매개변수 정보가 포함되어 있습니다. 구체적인 변수는 아래 그림과 같습니다.

표 1: 인쇄 공정의 변수

모델 개발

이 연구에서는연구진은 인공 신경망(ANN), 지원 벡터 머신(SVM), 랜덤 포레스트(RF)의 세 가지 머신 러닝 모델을 개발하고, 코헨 카파 계수(kappa), 결정 계수(R²), 평균 절대 편차(MAE)를 계산했습니다.가장 좋은 예측 모델은 비교를 통해 얻어졌습니다. 동시에 실험 중에 연구자들은 모델, 기능 세트, 하이퍼파라미터 간의 결합된 관계도 탐구했습니다.

* 카파: 카파는 일관성을 테스트하는 데 사용되는 지표입니다. 또한 분류의 효과성을 측정하고 모델 예측 결과가 실제 분류와 일치하는지 여부를 감지하는 데 사용할 수 있습니다.값의 범위는 -1과 1 사이이며, 일반적으로 0보다 큽니다.여기서 1은 완벽한 일치를 나타내고, 0은 무작위적 일치를 나타내며, -1은 완전한 불일치를 나타냅니다.

* 알제이: 결정계수는 총 편차의 제곱의 합의 분해에 기초한 지표입니다. 이는 회귀 방정식이 관찰된 데이터에 얼마나 적합한지를 측정하는 것입니다.결정계수가 높을수록 관찰된 데이터에 더 잘 맞는다는 것을 의미합니다. 반대로, 결정계수가 작을수록 적합도는 떨어집니다.

* 마에: 평균 절대 오차는 평균 절대 편차라고도 하며, 예측값과 관측값 사이의 절대 오차의 평균을 나타내므로 실제 예측 오차의 크기를 정확하게 반영할 수 있습니다. 값의 범위는 [0,+∞)입니다.예측값이 실제값과 완벽하게 일치할 경우 0이 되며, 즉 완벽한 모델이 됩니다. 값이 클수록 오차도 커집니다.

하이퍼파라미터 튜닝

인쇄용 잉크는 분사가 가능하지만 위성 잉크 방울을 생성할 수도 있는데, 그 모양이 인쇄 부정확의 원인이 될 수 있으며 잉크 품질을 평가하는 데 중요한 지표입니다. 동시에 잉크에 약효가 충분하지 않으면 인쇄된 약은 치료 효과를 얻을 수 없습니다. 따라서 잉크 속의 약물 함량도 품질을 평가하는 중요한 지표가 됩니다. 그러므로,이 연구에서 모델은 잉크의 인쇄성을 예측하는 데 사용되었을 뿐만 아니라 인쇄 가능한 잉크의 품질과 잉크에 들어 있는 약물의 복용량을 예측하는 데에도 사용되었습니다.

이 두 가지 다른 측면을 예측하는 실험에서,R&D 직원은 모델의 하이퍼파라미터를 최적화했습니다.이 중 초기 상태에서 모델의 기본 하이퍼파라미터는 다음과 같습니다.

표 2: 모델 기본 하이퍼파라미터

하이퍼파라미터는 머신 러닝 알고리즘에서 수동으로 설정해야 하는 일부 매개변수입니다. 일반적으로,하이퍼파라미터의 값은 모델 성능과 일반화 능력에 큰 영향을 미칩니다.하이퍼파라미터 튜닝(또는 하이퍼파라미터 최적화)은 특정 방법을 통해 최적의 매개변수 조합을 자동으로 찾는 프로세스입니다. 연구진은 먼저 각 모델에 대해 가능한 값의 집합을 미리 정의한 다음, 훈련 세트에서 5겹 교차 검증 그리드 검색을 수행하여 최적의 하이퍼파라미터 값을 결정하고 마지막으로 최적화된 머신 러닝 모델을 테스트 세트에 적용했습니다.

실험 결과

잉크 인쇄성을 예측하는 측면에서 가장 좋은 예측 모델은 RF 모델입니다. 연구진은 최적화된 RF 모델의 정확도가 97.22%이고 카파 계수는 0.854라고 밝혔습니다.이는 해당 모델이 인쇄 가능성을 예측하는 데 정확하고 신뢰할 수 있음을 보여줍니다.

잉크 품질을 예측할 때, 즉 인쇄 가능한 잉크가 위성 물방울을 생성하는지 예측할 때,가장 좋은 예측 모델은 ANN 모델입니다.연구진은 최적화된 ANN 모델의 정확도가 97.14%이고 카파 계수는 0.74라고 밝혔습니다. 여기서 그들은 카파 계수가 우연히 올바른 예측을 할 가능성을 고려하므로 데이터 세트(대부분의 데이터 세트는 인쇄 가능한 요리법이며 인쇄할 수 없는 요리법의 비율은 매우 작음)가 비교적 불균형할 것이라고 강조하지만, 그렇더라도 모델에서 얻은 점수와 정확도는 예측이 신뢰할 수 있음을 나타냅니다.

제약용 잉크젯 인쇄에서 약물 투여량을 예측하는 가장 좋은 모델은 RF 모델입니다. 여기서 연구자들은 미리 정의된 하이퍼파라미터와 재료 이름 그룹이 있는 기능 세트를 사용하면RF 모델이 가장 좋은 성능을 보였습니다.잔여 데이터 세트의 최소 임계값을 제거하면,가장 좋은 예측 모델은 ANN 모델입니다.아래 그림은 두 가지 모델을 훈련하기 위한 다양한 데이터 세트를 보여줍니다.

그림 3에서 볼 수 있듯이, 두 데이터 세트에서 측정된 약물 복용량의 분포는 비슷하지만, RF 모델을 훈련하는 데 사용된 데이터 세트가 더 크고 약물 복용량이 2.5~5.0mg(제약용 잉크젯 인쇄에 사용되는 일반적인 약물 복용량 범위)인 데이터의 비중이 상대적으로 높습니다. 그러므로,ANN 모델은 RF 모델보다 성능이 약간 더 뛰어나지만, RF 모델이 최적화에 더 적합합니다.최적화 후 RF 모델의 R²는 0.800이고 MAE는 0.291이었는데, 이는 ±0.291mg 범위 내에서 오차 범위 내에서 약물 복용량을 예측할 수 있음을 나타냅니다.

그림 3: RF 및 ANN 모델 훈련을 위한 데이터 세트에서 측정된 약물 복용량

요약하자면,머신 러닝 모델은 인쇄 가능한 잉크의 인쇄성, 인쇄 품질을 예측할 수 있으며, 약물 복용량도 예측할 수 있습니다.이들 중에서 서로 다른 알고리즘과 기능 세트는 예측 결과에 서로 다른 영향을 미칠 수 있습니다.

약물 3D 프린팅: 산업을 디지털화로 이끌다

3D 프린팅은 약물 개발 초기 단계에서 더 큰 유연성을 제공합니다. 몇 가지 매개변수를 조정하는 것만으로도 약물의 모양, 크기, 복용량, 방출 등을 쉽게 변경할 수 있습니다.임상시험의 진행을 가속화하고, 신약 출시 주기를 단축합니다.동시에 환자에게 정확한 복용량을 맞춰 개인화된 의료 치료를 제공할 수도 있습니다.

2015년 7월, 미국의 제약 회사인 아프리시아(Aprecia)는 3D 프린팅 기술을 사용하여 제조된 속용정인 처방약 스프리탐(SPRITAM, 레베티라세탐)을 간질 치료용으로 출시했습니다. 이는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 세계 최초의 3D 프린팅 약물입니다.이는 약물의 3D 프린팅이 현실이 되었음을 의미하며, 3D 프린팅 약물에 대한 연구 붐을 일으켰습니다.이후 아프레시아는 자사의 장점을 바탕으로 제약제제기술 플랫폼 기업으로 성공적으로 전환하였으며, 퍼듀대학교 약학대학 등 과학연구기관 및 대형 다국적 제약회사와 적극적으로 협력하여 신약 연구개발을 추진하고 있습니다.

국내 상황을 살펴보면,2015년에 설립된 난징 트라이어드 파마슈티컬스는 중국 내 3D 프린팅 의약품 분야를 선도하는 기업입니다.트라이아식 제약은 미국 제약 전문가이자 교육자인 정센핑 박사와 샤오링 리 교수가 공동으로 설립했습니다. 설립 이래 MED 기술의 선구자였으며, 약물 투여 형태 설계, 디지털 제품 개발, 스마트 제약 제조에 이르기까지 전체 과정을 포괄하는 독점적인 3D 프린팅 기술 플랫폼을 성공적으로 개발했습니다. 회사가 개발한 3D 프린팅 약물 3종(T19(류마티스 관절염 치료제), T20(비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소 치료제), T21(궤양성 대장염 치료제))은 모두 미국 FDA의 임상 시험 승인을 받고 임상 단계에 들어갔습니다.

의심할 여지 없이, 약물 3D 프린팅은 디지털 제약 제조의 기반을 구축하고 있으며, 장기적인 시장 수요는 엄청나고 전망은 밝습니다. Grandview Research가 발표한 보고서에 따르면,가까운 미래에 글로벌 제약품 3D 프린팅 시장이 기하급수적으로 성장할 것으로 예상됩니다. 2030년까지 글로벌 제약 3D 프린팅 시장 규모는 2억 6,974만 달러에 이를 것으로 예상됩니다.고령화가 심화됨에 따라 개인맞춤형 의학이 발전할 수 있는 엄청난 기회가 생긴 것은 의심할 여지가 없습니다. 저는 가까운 미래에 약물 3D 프린팅이 생물제약 산업의 판도를 바꿀 것이라고 믿습니다.

참조 링크:

[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm

[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html