G4 구조 연구, 차세대 항암약 개발에 새 방향 제시

최근 G4(G-쿼드루플렉스) 4중 연결 DNA 구조에 대한 연구가 새로운 항암제 개발의 중심으로 떠오르고 있다. 6월 초 미국 미니애폴리스에서 열린 G4 국제 회의에서는 이 분야에서의 다양한 혁신적인 연구 결과가 소개되었다. G4는 인간 암 유전자 프로모터와 텔로메어 영역에 주로 존재하는 특이적인 DNA 2차 구조로, 세포 내 칼륨 이온(K⁺) 또는 나트륨 이온(Na⁺)에 의해 안정화된다. 이 구조는 전통적인 항암제가 비특이적으로 이중 연결 DNA에 작용하는 것과 달리, 암세포에서의 특이적 분포와 타겟 가능성을 갖추고 있어 새로운 핵산 타겟 항암제 개발을 위한 혁신적인 아이디어를 제공하고 있다. 회의에서 가장 주목받은 발견은 G4 연구의 선구자인 로렌스 헐리(Laurence Hurley) 교수의 발표였다. 그는 2015년 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 항암제 트라베티딘(Tribetidine)의 진정한 작용 타겟이 전통적으로 생각되었던 dsDNA 알킬화제가 아니라 G4 구조임을 확인했다. 이에 대해 핵심 바이오 신약 개발 업체인 핵신생물의 CEO徐紅박사(전 캐나다 브리티시 컬럼비아 암 연구 센터 과학자)는 “이 발견은 G4 타겟이 이미 인체 약물 개발에서 시도되었다는 것을 증명해, 그 안전성과 유효성에 대한 우려를 크게 해소시켰다. 이는 연구 분야뿐만 아니라 대중의 인식까지 바꾼 중요한 진전이다”라고 평가했다. G4 타겟 연구 분야에서 오랫동안 해결되지 않았던 약물 특이성 문제에 대해서는 미국 퍼듀대학교 약학과 양단주(Danzhou Yang) 교수의 연구실에서 결정적인 성과를 발표했다. 그들은 Science 저널에 발표한 논문에서 암 유전자 Myc 프로모터 내 G4와 결합 단백질 Nucleolin 사이의 고해상도 분자 구조(2.6Å)를 성공적으로 해석했다. Myc는 약 70%의 암에서 과발현되는 “약물 개발이 어려운 타겟”의 대표적인 예이다. 이 연구실이 밝혀낸 4중 연결 유전자와 단백질 간의 상호작용 구조는 향후 특이성이 높은 다음 세대 G4 DNA 약물 개발의 가능성을 열었다. 또한 동북림업대학의 수광초 교수는 암 유전자 CCND1 프로모터 G4가 위상 분리 메커니즘을 통해 전사 활성화 과정을 밝히는 연구를 발표했으며, 미국 루이빌대학교 로버트 몬센(Robert Monsen) 팀은 특이적인 5층 G4 구조가 ZEB1 유전자를 조절함을 발견했다. 이러한 발견들은 G4 타겟을 이용해 암을 조절하는 다양한 경로를 확장하는 데 기여했다. 기술적으로 CRISPR 유전자 편집 기술이 G4 기능 해석의 강력한 도구로 활용되고 있다. 영국 임페리얼 컬리지 런던의 마르코 디 안토니오(Marco Di Antonio) 교수팀과 중국과학원 창춘응용화학연구소의 곡효강 연구원팀은 CRISPR-sgRNA 시스템을 사용하여 특정 G4 위치로 약물이나 단백질을 정확하게 전달할 수 있음을 입증했다. 또한 나노ホール 시퀀싱 기술은 기존 시퀀싱의 한계를 극복하며, 인간 게놈의 센토메어 부근 등 복잡한 영역에서 새로운 G4 위치를 발견하는 데 성공했다. 학제간 융합 연구도 활발히 진행되고 있다. 영국 런던대학교 칼리지의 쇼제브 하이더(Shozeb Haider) 교수팀은 컨벌루션 변이 오토인코더를 활용하여 G4의 수많은 서열, 구조, 및 리간드 결합 특성을 분류하는 연구를 수행했다. 독일 쾰른대학교의 로버트 하엔เซล-헤르츠치(Robert Hänsel-Hertsch) 교수팀은 G4 특이적 나노항체와 ChIP-seq 기술을 결합하여 암 세포와 노화 조직에서 G4의 비정상적인 집중 현상을 밝혔으며, 이를 조기 노화증의 발병 메커니즘과 연관시키는 연구도 수행했다. 약물 개발 분야에서 전통적인 단백질 타겟의 개발이 어려움을 겪고 있다. 단백질 타겟 연구는 수십 년 동안 진행되어왔지만, 약물로 개발 가능한 타겟은 거의 대부분 발견되었다. 단백질의 종류는 다양하지만, actually 약물 개발에 적합한 “포켓 구조”를 가진 단백질은 매우 제한적이다. 이로 인해 전 세계 제약 산업은 “타겟 부족”의 난관에 직면해 있다. 徐紅박사는 “DNA/RNA 고차 구조의 발견은 이 문제에 대한 새로운 돌파구를 제공한다. DNA와 RNA가 형성하는 복잡한 고차 구조는 아직 충분히 개발되지 않은 큰 타겟 보고로, 미래 약물 개발에서 핵산 고차 구조를 타겟으로 고려할 만하다”라고 말했다. 현재 G4 4중 연결 구조는 유망한 핵산 타겟으로 자리 잡고 있으며, 암 치료 분야에서 특히 주목받고 있다. 초기에는 난소암과 연조직 육종에 대한 연구가 이루어졌으나, 현재는 다수의 암 유형에 대한 임상 전 단계 연구가 진행 중이다. 徐紅박사가 이끄는 팀은 DNA 손상 복구 결함을 가진 실체 종양 환자를 대상으로 하는 G4 DNA 타겟 약물을 개발 중이다. 이 약물은 유방암, 난소암, 췌장암, 대장암 등 various 암환자에게 효과적일 것으로 기대되며, 중국 국가약품감독관리국과 미국 FDA로부터 임상 승인을 받은 상태로, 곧 임상 실험 단계에 들어갈 것으로 보인다. G4 타겟 약물은 기존 치료제에 내성을 획득한 환자들에게 새로운 희망을 제공하며, 전통적인 타겟 약물의 한계를 극복한다. 일반적으로 특정 유전자 변이가 있어야만 사용할 수 있는 기존 타겟 약물과 달리, G4 타겟 약물은 다수의 암에서 발견되는 DNA 손상 복구 결함 메커니즘을 타겟으로 한다. 임상 자료에 따르면 이 메커니즘을 가진 환자는 모든 암 환자의 약 20%를 차지하며, 일부 암 유형에서는 50%까지 이를 수 있어 G4 약물은 더 넓은 환자 집단에게 혜택을 줄 가능성이 크다. 암 외에도 G4 타겟은 항바이러스 및 신경퇴행성 질환 치료 분야에서도 광범위한 적용 가능성을 보여주고 있으나, 이들 분야의 연구는 아직 임상 전 탐색 단계에 머물러 있다. G4 타겟이 아직 주류 연구 주제로 자리 잡지는 않았지만, 다음 세대 핵심 약물 타겟으로서의 잠재력을 보여주고 있다. 参考文献: 1. https://g4society.org/about-g4thering/ 2. Luying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex. Science 388, 6744 (2025). DOI:10.1126/science.adr175 徐紅박사는 핵산 고차 구조가 약물 개발에 새로운 방향을 제시하며, G4 타겟 연구가 이 분야에서 혁신적인 변화를 가져올 가능성이 있다고 밝혔다. 핵신생물은 G4 타겟 약물 개발의 선두 주자로, 이 분야의 혁신을 주도하고 있다. 이러한 연구 결과들은 G4 타겟이 암 치료뿐만 아니라 다양한 질병 치료를 위한 중요한 타겟으로 자리매김할 가능성을 높이고 있다.