Bonne Nouvelle Pour Les Patients Infectés Par Des Bactéries Résistantes Aux Médicaments ! L'Université McMaster Et L'université Stanford Utilisent L'ia Générative Pour Développer De Nouveaux Antibiotiques

Depuis qu’Alexander Fleming a découvert la pénicilline en 1928, les antibiotiques, l’une des découvertes les plus importantes de l’histoire de la médecine humaine, ont révolutionné la médecine moderne. Cependant, dans le diagnostic et le traitement réels,L’abus d’antibiotiques devient de plus en plus grave.Ce phénomène est particulièrement important dans certaines villes de troisième et quatrième rang où la surveillance est laxiste, ce qui a également conduit au développement d’une résistance aux médicaments chez les bactéries.

Une étude publiée dans The Lancet en 2022 a suggéré quePrès de 5 millions de personnes sont mortes d’infections bactériennes résistantes aux médicaments en 2019, un chiffre qui devrait atteindre 10 millions d’ici 2050.La même étude a également révélé que la résistance aux antimicrobiens (RAM) est désormais la troisième cause de décès dans le monde, après les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, et surpassant la mortalité due au VIH/SIDA, au cancer du sein et au paludisme.

Face au problème de la résistance bactérienne, il est impératif d’accélérer la recherche et le développement d’antibiotiques aux structures nouvelles tout en contrôlant strictement l’abus d’antibiotiques. Aujourd’hui, si les méthodes d’intelligence artificielle peuvent aider à découvrir de nouveaux antibiotiques, elles présentent encore de nombreuses limites. Par exemple, les modèles prédictifs qui évaluent les propriétés spécifiques des molécules ne s’adaptent pas bien aux grands espaces chimiques.

Pour répondre à ce problème, des chercheurs de l'Université McMaster et de l'Université Stanford ont publié un article intitulé « L'IA générative pour la conception et la validation d'antibiotiques facilement synthétisables et structurellement nouveaux » dans Nature Machine Intelligence, une filiale de Nature. 

L’étude a développé un nouveau modèle d’intelligence artificielle générative, SyntheMol, qui peut concevoir de nouveaux composés facilement synthétisés à partir de l’espace chimique de près de 30 milliards de molécules.L’équipe de recherche a utilisé SyntheMol pour concevoir des molécules capables d’inhiber la croissance de la superbactérie Acinetobacter baumannii (A. baumannii). Ils ont synthétisé 58 molécules et vérifié que 6 d’entre elles, dotées de nouvelles structures, présentaient une activité antibactérienne contre A. baumannii et d’autres agents pathogènes bactériens.

Points saillants de la recherche :

* SyntheMol, un modèle d'IA générative, peut concevoir de nouveaux composés faciles à synthétiser à partir d'un espace chimique de près de 30 milliards de molécules

* Le modèle crée non seulement de nouvelles structures de médicaments, mais fournit également des formules détaillées pour la synthèse chimique

* Les résultats expérimentaux montrent que l'IA générative a le potentiel de concevoir de nouveaux candidats antibiotiques à petites molécules synthétisables et efficaces à partir d'un large éventail d'espaces chimiques

Adresse du document :
https://www.nature.com/articles/s42256-024-00809-7 

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Ensemble de données : contient 13 524 molécules uniques

Cette étude a d’abord effectué un criblage physique sur trois bibliothèques chimiques différentes à utiliser comme ensembles de données de formation.

La bibliothèque chimique 1 contient 2 371 molécules de la bibliothèque Pharmakon-1760 (360 médicaments approuvés par la FDA et 400 médicaments approuvés au niveau international) et 800 produits naturels isolés de plantes, d'animaux et de micro-organismes.

Chemical Library 2 est la base de données Broad Drug Repurposing Hub, qui contient 6 680 molécules, dont la plupart sont des médicaments approuvés par la FDA ou des candidats aux essais cliniques.

Chemical Library 3 est un ensemble de criblage de petites molécules synthétiques de 5 376 molécules échantillonnées au hasard dans une plus grande bibliothèque chimique du Broad Institute.

Pour chaque base de données, les chercheurs ont effectué deux réplications biologiques et calculé la valeur moyenne standardisée de la DO600 pour chaque composé. Ils ont également calculé la moyenne μ et l'écart type σ de ces valeurs OD600, puis ont binarisé ces valeurs à l'aide d'un seuil μ − 2σ, marquant toutes les valeurs inférieures au seuil comme actives et toutes les valeurs égales ou supérieures au seuil comme inactives. Les chercheurs ont ensuite fusionné les trois bibliothèques binarisées et supprimé les composés en double avec des étiquettes d’activité conflictuelles.

Après le traitement ci-dessus,L'ensemble de données final contenait 13 524 molécules uniques, dont 470 (3,5 %) étaient des composés actifs et 13 054 (96,5 %) étaient des composés inactifs.

Architecture du modèle : recherche arborescente de Monte-Carlo guidée par un modèle de prédiction de propriétés

La superbactérie A. Baumannii est connue pour être « difficile à éradiquer » et peut provoquer une pneumonie, une méningite et des plaies infectées. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) l’a identifiée comme l’une des bactéries résistantes aux antibiotiques les plus dangereuses au monde. donc,Les expériences portaient sur des composés candidats antibiotiques potentiels ciblant cette superbactérie.

Comme indiqué ci-dessus, les chercheurs ont d’abord examiné un ensemble d’entraînement d’environ 13 000 molécules et effectué des tests d’inhibition de la croissance pour déterminer leur activité biologique contre A. baumannii.Ces données de criblage ont ensuite été utilisées pour former un modèle de prédiction de propriétés afin de prédire l’activité antibactérienne.

Pour générer des molécules,Les chercheurs ont sélectionné un espace chimique composé de près de 30 milliards de molécules.Chaque molécule peut être synthétisée par l’une des 13 réactions chimiques qui combinent deux ou trois molécules à partir d’environ 132 000 éléments constitutifs.

Le modèle d'IA génératif SyntheMol utilise la recherche arborescente de Monte Carlo (MCTS) guidée par un modèle de prédiction de propriétés pour rechercher le vaste espace chimique combinatoire.Rechercher des composés candidats antibiotiques prometteurs actifs contre A. baumannii.

Dans chaque extension MCTS, SyntheMol construit des molécules en sélectionnant des racines et en les combinant avec des réactions. Les molécules générées sont ensuite évaluées par le modèle de prédiction des propriétés et fournissent un retour d'information à l'algorithme MCTS. Au fur et à mesure que le MCTS se déroule, SyntheMol apprend quelles combinaisons de racines et de réactions produisent des molécules avec des scores de prédiction de propriétés élevés. Comme le montre la figure suivante :

Après une série d'extensions, SyntheMol génère tous les composés générés ainsi que les schémas de synthèse spécifiques nécessaires pour synthétiser chaque molécule, y compris l'ordre des racines et des réactions.

Après 20 000 itérations, les chercheurs ont sélectionné un groupe de composés à haut score, dotés de structures nouvelles et d’une grande variété.Les composés ont été synthétisés et testés expérimentalement in vitro contre des espèces bactériennes phylogénétiquement diverses.

Résultats de recherche : SyntheMol aide les chimistes à synthétiser des antibiotiques et à créer des formulations

Dans l'expérience, les chercheurs ont appliqué SyntheMol pour découvrir des composés candidats antibiotiques potentiels contre A. baumannii en utilisant des modèles de prédiction des propriétés des antibiotiques, et ont principalement utilisé Chemprop dans SyntheMol pour présenter les résultats.

Dans le cadre de 20 000 déploiements MCTS (moins de 8,5 heures),SyntheMol et Chemprop ont évalué 452 millions de nœuds intermédiaires, qui contient une variété de combinaisons de blocs de construction moléculaires et génère 24 335 molécules complètes,Parmi ceux-ci, 2 868 avaient un score de prédiction antimicrobienne Chemprop d’au moins 0,5. Cette approche a surpassé une approche de criblage virtuel basée sur l'IA, dans laquelle Chemprop a évalué 10 millions de molécules RÉELLES échantillonnées au hasard (8 heures) et n'a identifié que 374 molécules avec un score d'au moins 0,5 (seulement 13% de SyntheMol).

SyntheMol a généré des molécules élevées dans toutes les extensions MCTS, mais ces molécules élevées étaient principalement concentrées dans les premières extensions. Dans les 2 000 premières extensions, 2 868 (36%) Chemprops ont été générés, dont 1 035 (10%) avaient un score d'au moins 0,5. Bien que 20 000 expansions n'aient exploré qu'une partie de l'espace chimique de près de 30 milliards de molécules, ces résultats montrent queSyntheMol a rapidement généré de nombreux composés parmi les plus performants.

Les chercheurs ont sélectionné 70 composés les plus susceptibles de tuer les bactéries et ont travaillé avec la société chimique ukrainienne Enamine pour les synthétiser. L'entreprise a pu produire efficacement 58 de ces composés, et les chercheurs ont ensuite validé l'activité biologique de ces 58 composés contre A. baumannii. Les résultats expérimentaux montrent queLes six molécules présentées dans la figure ci-dessous (Enamine 10, 23, 28, 31, 40 et 43) ont montré une excellente activité antibactérienne.Autrement dit, la concentration minimale inhibitrice (CMI) était ≤ 8 μg ml−1. Cela représente un taux de réussite de 10%, soit presque trois fois le taux de réussite de 3,5% sur l'ensemble d'entraînement.

aussi,Ces six nouvelles molécules ont également montré une efficacité antibactérienne contre plusieurs autres agents pathogènes bactériens phylogénétiquement différents (Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, etc.).Plus précisément, lorsqu'elles sont utilisées en combinaison avec des agents perturbateurs de la membrane externe tels que le SPR 741 ou la colistine, les six molécules ont montré une activité à large spectre contre de multiples bactéries Gram-négatives, notamment Bacillus baumannii, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae, et l'une des molécules, l'Enamine 40, était également active contre Pseudomonas aeruginosa.

En tant qu'agents uniques, ces molécules ont inhibé la croissance de la bactérie Gram-positive Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline et des isolats Gram-négatifs de B. baumannii déficient en LPS et résistant à la colistine. Les résultats expérimentaux sont présentés dans la figure ci-dessous :

à l'heure actuelle,Le modèle SyntheMol présente également quelques défauts. Il n’a pas été programmé pour produire des molécules à haute solubilité dans l’eau. Quatre des six molécules antimicrobiennes étaient insuffisamment solubles dans l’eau et seules deux d’entre elles ont pu être testées pour leur toxicité dans un modèle murin.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour convertir ces molécules générées en candidats antibiotiques viables et pour améliorer les approches d'IA générative pour la conception de molécules synthétisables, ces résultats démontrent le potentiel de l'IA générative pour concevoir des candidats antibiotiques à petites molécules structurellement nouveaux, synthétisables et puissants à partir d'un large éventail d'espaces chimiques.

Il est plus important de souligner queLe modèle crée non seulement de nouvelles structures de médicaments, mais fournit également des recettes détaillées pour la synthèse chimique, permettant aux chimistes de synthétiser ces médicaments en laboratoire.

La recherche et le développement de l'IA et des antibiotiques ont réalisé des percées

Les scientifiques, les agences de santé publique et les gouvernements du monde entier avertissent que la résistance aux antibiotiques sera la prochaine grande crise sanitaire mondiale. Car depuis les années 1960, les bactéries et certains autres micro-organismes sont devenus de plus en plus résistants aux antibiotiques et provoquent un nombre croissant de décès.

Bien qu’il existe une demande croissante de nouveaux médicaments antimicrobiens, seule une poignée de nouveaux antibiotiques ont été développés. D’une part, le développement d’antibiotiques prend beaucoup de temps et, traditionnellement,Il faut environ 12 ans aux scientifiques pour développer un nouvel antibiotique, et 3 à 6 ans supplémentaires pour découvrir des candidats cliniques.D’autre part, en raison des faibles profits issus de la recherche et du développement d’antibiotiques, de nombreuses grandes sociétés pharmaceutiques se sont retirées du marché.On estime que le coût du développement d’un antibiotique en 2017 était d’environ 1,5 milliard de dollars. Cependant, comparé à un coût aussi élevé, les antibiotiques ne peuvent rapporter que 46 millions de dollars de revenus aux sociétés pharmaceutiques chaque année. Si l’on considère uniquement les revenus et les coûts, il faudra environ 32 ans pour récupérer l’investissement.

Aujourd’hui, le développement rapide de la technologie de l’intelligence artificielle a apporté de nouvelles avancées et de nouvelles voies à la recherche et au développement d’antibiotiques.

Dès 2020, la molécule antibiotique « halicine » découverte par des scientifiques du MIT à l’aide d’un modèle d’apprentissage profond a démontré des capacités antibactériennes à large spectre sans précédent.C’est la première fois qu’un nouvel antibiotique est découvert entièrement grâce à des méthodes d’intelligence artificielle.L'halicine pourrait tuer certaines des bactéries les plus dangereuses au monde, affirment des chercheurs dans une étude publiée dans Cell, une revue de premier plan en sciences de la vie.

En juin 2023, des chercheurs de l'Université McMaster et du Massachusetts Institute of Technology au Canada ont collaboré pour publier un article de recherche intitulé « Découverte guidée par l'apprentissage profond d'un antibiotique ciblant Acinetobacter baumannii » dans la revue Nature Chemical Biology. L’équipe de recherche a utilisé des algorithmes d’intelligence artificielle pourUn nouvel antibiotique, l'abaucine, a été découvert. Il peut tuer spécifiquement l'importante bactérie résistante aux médicaments A. baumannii.L’équipe de recherche prévoit également d’utiliser ce modèle d’IA pour identifier des antibiotiques contre d’autres bactéries résistantes aux médicaments importantes, telles que Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa. (Cliquez ici pour une interprétation détaillée : L'IA combat les superbactéries : l'Université McMaster utilise l'apprentissage profond pour découvrir un nouvel antibiotique, l'abaucine)

En décembre 2023, des chercheurs du MIT ont développé une méthode d’apprentissage profond pour découvrir des antibiotiques.En utilisant le réseau neuronal graphique Chemprop pour identifier des antibiotiques potentiels à partir d'une grande bibliothèque chimique, une nouvelle classe d'antibiotiques a été découverte.Il peut tuer spécifiquement les bactéries résistantes aux médicaments A. Baumannii. (Cliquez ici pour une interprétation détaillée : La malédiction des « super bactéries » pourrait être brisée, le MIT utilise l'apprentissage profond pour découvrir de nouveaux antibiotiques)

Il convient de noter que bien que l’étude mentionnée ci-dessus ait également porté sur des cas ciblant la bactérie résistante aux médicaments A. Baumannii, l’IA générative n’a pas été utilisée. Par rapport aux méthodes d’IA traditionnelles,Le modèle d’IA générative de cette étude peut concevoir directement des molécules antibiotiques candidates et explorer rapidement un vaste espace chimique.

Dans la communauté universitaire nationale, en juin 2022, des chercheurs de l'Institut de microbiologie de l'Académie chinoise des sciences ont publié un article de recherche intitulé « Identification de peptides antimicrobiens du microbiome intestinal humain à l'aide de l'apprentissage profond ».Des méthodes d’utilisation de l’intelligence artificielle pour exploiter efficacement de grands ensembles de données sur le microbiome intestinal à la recherche de peptides dotés de propriétés antimicrobiennes sont décrites.Les chercheurs ont examiné 2 349 AMP candidats parmi les 4 409 génomes représentatifs récupérés et ont en outre identifié 241 séquences de peptides antimicrobiens grâce aux données d'expression génétique, à l'abondance relative et à l'association avec des bactéries sélectionnées. Ils ont synthétisé un ensemble final de 216 peptides, dont 181 avaient une activité antibactérienne, avec un taux de réussite de 83,8% - une découverte qui démontre clairement que les modèles d'apprentissage automatique peuvent accélérer efficacement les progrès de la découverte de nouveaux antibiotiques.

la même année,Le professeur Liu Bing du premier hôpital affilié de l'université Jiaotong de Xi'an a développé avec succès le super médicament antibactérien Drug X en utilisant le service de conception de médicaments assisté par l'IA basé sur le grand modèle de molécule de médicament Huawei Cloud Pangu.Le médicament obtient un effet antibactérien en ciblant l’histone microbienne HU et en inhibant la réplication de l’ADN bactérien. C'est la première fois au monde qu'un inhibiteur antibactérien codé par un phage ciblant l'histone bactérienne HU est découvert. La recherche connexe a été publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique sous le titre « La protéine bactériophage Gp46 est un inhibiteur inter-espèces des protéines HU associées aux nucléoïdes ».

Du côté industriel,Les principales entreprises nationales de production d'antibiotiques comprennent Lukang Pharmaceutical, North China Pharmaceutical, Kelun Pharmaceutical, Harbin Pharmaceutical Group, Chuan Ning Biological, etc., et les entreprises étrangères comprennent Sanofi, Novartis, etc.Beaucoup d’entre eux ont clairement indiqué qu’ils introduiraient l’IA pour optimiser leur activité.

Par exemple, Twinings Biopharma a établi un partenariat stratégique avec Shanghai Jinyun Technology Co., Ltd. pour utiliser l'IA afin d'aider à la recherche et au développement en biologie synthétique et de développer conjointement de nouveaux produits pour améliorer les méthodes de production et l'efficacité. En 2023, Sanofi a annoncé son « All in Artificial Intelligence and Data Science » et a conclu une coopération avec BioMap BioScience pour utiliser la plateforme d'intelligence artificielle de BioMap afin de développer conjointement des modules d'IA de pointe pour la découverte de médicaments biothérapeutiques.

Bien entendu, la découverte de molécules antibiotiques n’est que la pointe de l’iceberg de l’application de la technologie de l’IA dans le domaine de la découverte de médicaments. À l’heure actuelle, les chercheurs du monde entier tentent d’utiliser la technologie de l’intelligence artificielle pour réduire les coûts de recherche et de développement de médicaments, raccourcir le temps de recherche et de développement, améliorer l’efficacité de la recherche et du développement et rendre le développement de nouveaux médicaments rapide et efficace.

Références :
1.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20092860
2.https://www.chinagut.cn/articles/ss/a5871d7d61f64fdc9d902e34520654c7
3.https://www.sohu.com/a/374972885_498729
4.https://www.most.gov.cn/gnwkjdt/202206/t20220614_181127.html