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Contenu en un coup d'œil :L’impression à jet d’encre de médicaments est un moyen de production pharmaceutique très flexible et intelligent. Selon les rapports pertinents, la taille du marché dans ce domaine connaîtra une croissance exponentielle dans un avenir proche. Dans le passé, la méthode de sélection des bio-encres appropriées était longue et exigeante en main-d’œuvre, et est donc devenue l’un des principaux défis dans le domaine de l’impression à jet d’encre de médicaments. Pour résoudre ce problème, un résultat de recherche a été publié dans la revue internationale de pharmacie « International Journal of Pharmaceutics: X », qui a utilisé un modèle d'apprentissage automatique pour prédire l'imprimabilité de l'encre avec une précision de prédiction allant jusqu'à 97,22%.

Mots-clés:Impression jet d'encre Impression 3D Forêt aléatoire

Cet article a été publié pour la première fois sur la plateforme publique HyperAI WeChat~

Selon un rapport publié par l'agence de presse Xinhua en 2022, le cycle de développement d'un médicament dure généralement entre 10 et 15 ans, avec un investissement d'environ 1 à 2 milliards de dollars américains. Ses progrès technologiques et ses itérations sont très lents, en particulier pour les préparations solides, l’une des formes posologiques les plus matures dans le domaine pharmaceutique. Depuis plus de 100 ans, aucune technologie disruptive n’est apparue.Sa production et sa commercialisation se heurtent encore à des obstacles majeurs tels que la stabilité des principes actifs pharmaceutiques, la cinétique de libération et la biodisponibilité.

Bien que les méthodes pharmaceutiques traditionnelles soient adaptées à la production à grande échelle de préparations uniques, lors des premiers essais cliniques, des études d’escalade de dose sont généralement menées sur les médicaments afin de déterminer la dose optimale et la plus sûre pour le patient. Par conséquent, les méthodes pharmaceutiques traditionnelles ne sont pas applicables aux petits lots de médicaments expérimentaux.

L’impression 3D est très flexible et son processus de production est numérique et continu.Les obstacles mentionnés ci-dessus peuvent être atténués, voire surmontés dans une certaine mesure, lors de la conception, de la fabrication et de l’utilisation des médicaments.

Parmi eux, l'impression à jet d'encre de médicaments offre non seulement la possibilité de contrôler numériquement l'impression, mais présente également les avantages d'un dosage contrôlé et d'une conception libre, rendant possible l'administration personnalisée de médicaments. Impression jet d'encre de médicaments,L’optimisation des caractéristiques de l’encre et des effets d’impression a toujours été au centre des recherches.Dans le passé, les chercheurs ont utilisé le nombre d’Ohnesorg pour prédire l’imprimabilité des encres. Cependant, cette méthode de prédiction traditionnelle est souvent inexacte.

Récemment, des chercheurs, dont Paola Carou-Senra de l'Université de Saint-Jacques-de-Compostelle et Jun Jie Ong de l'University College de Londres, ont été les pionniers de l'application de modèles d'apprentissage automatique pour prédire l'imprimabilité des bio-encres et ont réussi à améliorer le taux de prédiction.L’étude a été publiée dans la revue International Journal of Pharmaceutics: X sous le titre « Prédire les résultats de l’impression à jet d’encre pharmaceutique à l’aide de l’apprentissage automatique ».

Figure 1 : Les résultats de la recherche ont été publiés dans l'International Journal of Pharmaceutics : X

Adresse du document :

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156723000257

Aperçu de l'expérience

Le nombre d'Ohnesorge est un nombre sans dimension utilisé en mécanique des fluides pour mesurer la relation entre la viscosité, l'inertie et la tension superficielle.Principalement utilisé pour prédire l'imprimabilité de l'encre. Dans les formulations imprimables, lorsque 0,1 < Ohnesorge < 1, c'est-à-dire 1 < Z < 10 (la valeur Z est l'inverse d'Ohnesorge), l'encre est généralement considérée comme imprimable. Il existe cependant de nombreuses exceptions où l’encre est imprimable à Z > 10.

Figure 2 : Histogramme et boîte à moustaches de la recette imprimable Z et Ohnesorge

Comme le montre la figure 1, les valeurs Z des formulations d'encre imprimables dans cette étude variaient de 1 à 62,2, avec 68 groupes de formulations d'encre ayant des valeurs Z supérieures à 10. On peut en déduire quePrédire l’imprimabilité en se basant uniquement sur la valeur Z n’est pas précis.Pour améliorer la précision des prévisions d’imprimabilité, les chercheurs ont utilisé un modèle d’apprentissage automatique et comparé les performances de plusieurs modèles différents.

Procédures expérimentales

Ensemble de données

Cet ensemble de données de recherche contient les résultats de recherche de 75 publications en anglais publiées entre mai 2000 et février 2022 collectées auprès de Google Scholar, PubMed, Web of Science, PubChem et du Handbook of Pharmaceutical Excipients (9e éd.), et 2 types d'informations sur la formulation interne ont également été ajoutés. final,Il y a 687 recettes dans l'ensemble de données.Parmi elles, il y a 636 formules imprimables, représentant 92,6% du total des formules, et 51 formules non imprimables, représentant 7,4%.

L'ensemble de données comprend des informations sur les paramètres liés au processus d'impression à jet d'encre. Les variables spécifiques sont présentées dans la figure ci-dessous :

Tableau 1 : Variables du processus d'impression

Développement de modèles

Dans cette étude,Les chercheurs ont développé trois modèles d'apprentissage automatique : les réseaux de neurones artificiels (ANN), les machines à vecteurs de support (SVM) et les forêts aléatoires (RF), et ont calculé leur coefficient kappa de Cohen (kappa), leur coefficient de détermination (R²) et leur écart absolu moyen (MAE).Le meilleur modèle de prédiction a été obtenu par comparaison. Parallèlement, au cours de l’expérience, les chercheurs ont également exploré la relation combinée entre les modèles, les ensembles de fonctionnalités et les hyperparamètres.

* kappa: Kappa est un indicateur utilisé pour tester la cohérence. Il peut également être utilisé pour mesurer l’efficacité de la classification et pour détecter si les résultats de prédiction du modèle sont cohérents avec la classification réelle.Sa plage de valeurs est comprise entre -1 et 1, et est généralement supérieure à 0., où 1 représente une concordance parfaite, 0 représente une concordance aléatoire et -1 représente une incohérence complète.

* R²: Le coefficient de détermination, également appelé coefficient de détermination, est un indicateur basé sur la décomposition de la somme des carrés des écarts totaux. Il s’agit d’une mesure du degré d’ajustement de l’équation de régression aux données observées.Plus le coefficient de détermination est élevé, meilleur est l’ajustement aux données observées. À l’inverse, plus le coefficient de détermination est faible, plus l’ajustement est mauvais.

* MAE: L'erreur absolue moyenne, également appelée écart absolu moyen, représente la moyenne des erreurs absolues entre les valeurs prédites et les valeurs observées, et peut donc refléter avec précision la taille de l'erreur de prédiction réelle. Sa plage de valeurs est [0,+∞).Lorsque la valeur prédite est totalement cohérente avec la valeur vraie, elle est égale à 0, c'est-à-dire un modèle parfait ; plus la valeur est grande, plus l'erreur est grande.

Réglage des hyperparamètres

Bien que les encres imprimables soient jetables, elles peuvent également produire des gouttelettes satellites, dont la forme peut entraîner une impression inexacte et constitue un indicateur important pour évaluer la qualité de l'encre. Dans le même temps, s’il n’y a pas suffisamment de médicament dans l’encre, le médicament imprimé ne peut pas obtenir l’effet thérapeutique. Par conséquent, la teneur en médicament de l’encre est également un indicateur important pour évaluer la qualité. donc,Dans cette étude, le modèle a été utilisé non seulement pour prédire l’imprimabilité de l’encre, mais également pour prédire la qualité de l’encre imprimable et le dosage du médicament dans l’encre.

Dans l’expérience de prédiction de ces deux aspects différents,Le personnel de R&D a optimisé les hyperparamètres du modèle.Parmi eux, les hyperparamètres par défaut du modèle dans l'état initial sont les suivants :

Tableau 2 : Hyperparamètres par défaut du modèle

Les hyperparamètres sont des paramètres qui doivent être définis manuellement dans les algorithmes d’apprentissage automatique. Typiquement,Les valeurs des hyperparamètres ont un impact important sur les performances du modèle et sa capacité de généralisation.Le réglage des hyperparamètres (ou optimisation des hyperparamètres) est le processus de recherche automatique de la combinaison optimale de paramètres grâce à certaines méthodes. Les chercheurs ont d'abord prédéfini un ensemble de valeurs possibles pour chaque modèle, puis ont déterminé les valeurs optimales des hyperparamètres en effectuant une recherche de grille de validation croisée en 5 étapes sur l'ensemble d'entraînement, et enfin le modèle d'apprentissage automatique optimisé a été appliqué à l'ensemble de test.

Résultats expérimentaux

En termes de prédiction de l’imprimabilité de l’encre, le meilleur modèle de prédiction est le modèle RF. Les chercheurs ont souligné que la précision du modèle RF optimisé était de 97,22% et que le coefficient kappa était de 0,854.Cela montre que le modèle est précis et fiable dans la prédiction de l’imprimabilité.

Pour prédire la qualité de l'encre, c'est-à-dire pour prédire si une encre imprimable produit des gouttelettes satellites,Le meilleur modèle de prédiction est le modèle ANN.Les chercheurs ont souligné que la précision du modèle ANN optimisé était de 97,14% et que le coefficient kappa était de 0,74. Ici, ils soulignent également que le coefficient kappa prend en compte la possibilité de faire une prédiction correcte par hasard, donc l'ensemble de données (la plupart de l'ensemble de données est constitué de recettes imprimables, et la proportion de recettes non imprimables est très faible) sera relativement déséquilibré, mais même ainsi, le score et la précision obtenus par le modèle indiquent que la prédiction est fiable.

Dans l’impression à jet d’encre pharmaceutique, le meilleur modèle de prédiction du dosage des médicaments est le modèle RF. Ici, les chercheurs ont souligné que si un ensemble de fonctionnalités avec des hyperparamètres prédéfinis et des groupes de noms de matériaux est utilisé,Le modèle RF a obtenu les meilleurs résultats ;Si le seuil minimum de l'ensemble de données résiduelles est supprimé,Le meilleur modèle de prédiction est le modèle ANN.La figure ci-dessous montre différents ensembles de données pour la formation de deux modèles.

Comme le montre la figure 3, les distributions des doses de médicament mesurées sont similaires pour les deux ensembles de données, mais l'ensemble de données utilisé pour former le modèle RF est plus grand et comporte une proportion relativement plus élevée de données avec des doses de médicament comprises entre 2,5 et 5,0 mg (une plage de doses de médicament typique utilisée dans l'impression à jet d'encre pharmaceutique). donc,Bien que le modèle ANN soit légèrement plus performant que le modèle RF, ce dernier est plus adapté à l'optimisation.Le R² du modèle RF après l'optimisation était de 0,800 et le MAE était de 0,291, indiquant qu'il pouvait prédire le dosage du médicament avec une erreur de l'ordre de ± 0,291 mg.

Figure 3 : Dosage de médicament mesuré dans l'ensemble de données pour la formation des modèles RF et ANN

En résumé,Les modèles d’apprentissage automatique peuvent prédire l’imprimabilité des encres imprimables, la qualité d’impression et également prédire le dosage des médicaments.Parmi eux, différents algorithmes et ensembles de fonctionnalités peuvent également avoir des effets différents sur les résultats de prédiction.

Impression 3D de médicaments : propulser l'industrie vers la numérisation

L’impression 3D offre une plus grande flexibilité dans les premières étapes du développement des médicaments. Il est plus facile de modifier la forme, la taille, le dosage, la libération, etc. d’un médicament en ajustant simplement quelques paramètres.Accélérer la progression des essais cliniques et raccourcir le cycle de lancement de nouveaux médicaments.Parallèlement, il peut également fournir un traitement médical personnalisé en adaptant des dosages précis aux patients.

En juillet 2015, la société pharmaceutique américaine Aprecia a lancé le médicament sur ordonnance SPRITAM (lévétiracétam), des comprimés à dissolution rapide, préparés à l'aide de la technologie d'impression 3D, pour le traitement de l'épilepsie. Il s’agit du premier médicament imprimé en 3D au monde approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.Cela marque que l’impression 3D de médicaments est devenue une réalité et a également déclenché une vague de recherche sur les médicaments imprimés en 3D.Depuis lors, Aprecia s'est transformée avec succès en une société de plate-forme technologique de formulation pharmaceutique basée sur ses propres avantages et a activement coopéré avec des institutions de recherche scientifique telles que la Purdue University School of Pharmacy et de grandes sociétés pharmaceutiques multinationales pour promouvoir la recherche et le développement de nouveaux médicaments.

En regardant la situation intérieure,Nanjing Triad Pharmaceuticals, fondée en 2015, est un leader dans le domaine des médicaments imprimés en 3D en Chine.Triassic Pharmaceuticals a été cofondée par le Dr Cheng Senping et le professeur Xiaoling Li, un expert pharmaceutique et éducateur américain. Depuis sa création, elle a été pionnière dans la technologie MED et a développé avec succès une plate-forme technologique d'impression 3D propriétaire couvrant l'ensemble de la chaîne, de la conception des formes posologiques des médicaments, au développement de produits numériques, jusqu'à la fabrication pharmaceutique intelligente. Les trois médicaments imprimés en 3D qu'elle a développés - T19 (pour la polyarthrite rhumatoïde), T20 (pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire) et T21 (pour le traitement de la colite ulcéreuse) ont tous été approuvés par la FDA américaine pour des essais cliniques et sont entrés dans la phase clinique.

Il ne fait aucun doute que l’impression 3D de médicaments constitue la base de la fabrication pharmaceutique numérique, et sa demande sur le marché à long terme est énorme et ses perspectives sont prometteuses. Selon un rapport publié par Grandview Research,Le marché mondial de l’impression 3D pharmaceutique devrait connaître une croissance exponentielle dans un avenir proche. On s’attend à ce que d’ici 2030, le marché mondial de l’impression 3D pharmaceutique atteigne 269,74 millions de dollars américains.L’intensification du vieillissement a sans aucun doute créé une immense fenêtre pour la médecine personnalisée. Je crois que dans un avenir proche, l’impression 3D de médicaments va remodeler le paysage commercial biopharmaceutique.

Liens de référence :

[1]http://www.news.cn/mrdx/2022-09/13/c_1310662292.htm

[2]https://www.pudong.gov.cn/019010005/20221026/741820.html