Nouvelles Avancées sur les G4 : Des Études Clés Ouvrent la Voie à de Nouveaux Anticancéreux Ciblés

Recherche sur les G4 : de nouveaux horizons pour les médicaments anticancéreux ciblant l'acide nucléique Les recherches récentes sur les structures quadruplexes de guanine (G4) sont devenues un domaine de plus en plus prometteur dans le développement de médicaments. En début juin, l'International G4 Meeting s'est tenu à Minneapolis, aux États-Unis, où plusieurs avancées significatives ont été présentées, soulignant le potentiel des G4 en tant que cibles thérapeutiques dans le domaine de la médecine personnalisée. Les G4 sont des structures d'acide nucléique spécifiques, principalement localisées dans les régions promotrices des gènes cancéreux et les télomères. Ces structures sont stabilisées par des ions potassium (K⁺) ou sodium (Na⁺) et offrent une cible unique pour les médicaments, contrairement aux approches traditionnelles de chimiothérapie non spécifiques qui agissent sur l'ADN double brin. Découvertes majeures L'une des découvertes les plus marquantes a été présentée par le professeur Laurence Hurley, considéré comme l'un des pionniers de la recherche sur les G4. Il a démontré que le médicament anticancéreux Trabectedin, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2015, ne cible pas un agent alkylant d'ADN double brin, mais plutôt une structure G4. Dr Xu Hong, PDG de la société NuCore Therapeutics et ancienne chercheuse au Centre de recherche sur le cancer de Colombie-Britannique, a commenté : « Cette découverte est d'une importance cruciale car elle montre qu'un ciblage des G4 a déjà été testé chez l'homme, ce qui dissipe les inquiétudes liées à la sécurité et à l'efficacité de ces molécules. C'est un progrès majeur en recherche scientifique qui remet en cause l'idée préconçue selon laquelle les cibles G4 n'ont pas encore subi des essais cliniques. » Problème de spécificité Un autre défi important dans le domaine des G4 a toujours été leur spécificité en tant que cibles. Le laboratoire du professeur Danzhou Yang, de l'Université Purdue aux États-Unis, a publié dans Science une analyse détaillée de la structure moléculaire du G4 dans le promoteur du gène Myc, en interaction avec sa protéine de liaison, la Nucleolin, avec une précision de 2,6 Å. Le gène Myc est sur-exprimé dans environ 70% des cancers et est considéré comme une cible difficile à cibler par des médicaments. Cette étude ouvre des perspectives prometteuses pour le développement de prochains médicaments quadruplexes d'ADN dotés d'une plus grande spécificité. Dr Xu Hong a souligné que l'étude des interactions entre l'ADN et les protéines est essentielle pour surmonter le problème de la spécificité. Avancées supplémentaires Le Professeur Guangchao Sui de l’Université de Forestry de l’Est-Nord a également révélé que le G4 du promoteur de l’CCND1 active la transcription par mécanisme de séparation de phases. Par ailleurs, l'équipe du Professeur Robert Monsen, de l’Université de Louisville, a découvert une structure G4 à cinq niveaux unique qui régule le gène ZEB1. Ces travaux élargissent les possibilités de cibler les G4 dans le traitement du cancer. Technologies innovantes Dans le domaine technique, la technologie CRISPR d'édition génétique est devenue un outil précieux pour comprehender les fonctions des G4. Les équipes du Professeur Marco Di Antonio de l'Imperial College London et du Chercheur Xiao Gang Qu de l'Institut de chimie appliquée de Changchun (Académie chinoise des sciences) ont démontré qu'en utilisant le système CRISPR-sgRNA, il est possible d'acheminer des médicaments ou des protéines spécifiquement vers des sites de G4 particuliers, permettant ainsi un contrôle précis des gènes cancéreux ou virnels. La technologie de séquençage à porosité nanoparticulaire a également permis de surmonter les limitations des méthodes de séquençance traditionnelles, mettant en lumière de nouveaux sites de G4 dans des régions complexes du génome humain, notamment près des centres chromatidiques. Intégration de l'intelligence artificielle L'intelligence artificielle (IA) joue également un rôle crucial dans l’étude des G4. Le Professeur Shozeb Haider, de l'University College London, utilise des encodeurs variationnels convolutifs pour classer d'énormes quantités de G4 en fonction de leur séquence, structure et propriétés de liaison. De son côté, l'équipe du Professeur Robert Hänsel-Hertsch, de l'Université de Cologne en Allemagne, a employé des nanocorps spécifiques aux G4 combinés à la technique ChIP-seq pour révéler une accumulation anormale de G4 dans les cellules cancéreuses et les tissus vieillis, établissant un lien potentiel entre les G4 et les mécanismes de préléciose. Lutter contre la pénurie de cibles En matière de développement de médicaments, la recherche de nouvelles cibles protéiques se heurte à des défis majeurs. Après des décennies d'études, la plupart des cibles protéiques potentielles ont été exploitées. Le nombre de protéines présentant une structure adéquate pour être ciblées par des médicaments est limité, ce qui engendre une "pénurie de cibles" dans l'industrie pharmaceutique. Dr Xu Hong a expliqué : « La découverte de structures d'acide nucléique avancées, comme les G4, offre une nouvelle voie pour surmonter cette crise. Les gènes et les acides nucléiques peuvent former des structures complexes qui constituent un vaste réservoir de cibles thérapeutiques encore largement sous-exploitées. » Application en oncologie Le développement de médicaments ciblant les G4 progresse notablement dans le domaine de l'oncologie. Du travail précoce sur les cancers de l'ovaire et des tumeurs molaires jusqu'à des études précliniques actuelles concernant divers types de cancers, les G4 se révèlent être des cibles prometteuses. Dr Xu Hong mène actuellement une recherche sur une molécule ciblant une structure quadruplexe d'ADN, destinée aux patients atteints de tumeurs solides présentant des défauts de réparation de l'ADN, tels que le cancer du sein, de l'ovaire, du pancréas et colorectal. Elle a annoncé : « Ce médicament, une nouvelle classe de molécules, a obtenu l’autorisation clinique de la National Medical Products Administration chinoise et de la FDA américaine. Il devrait bientôt entrer en phase d'essais cliniques. » Contrairement aux médicaments ciblés classiques, qui nécessitent des mutations génétiques spécifiques, les médicaments ciblant les G4 visent des mécanismes de défaut de réparation de l'ADN communs à de nombreux types de cancer. Les données cliniques indiquent que ces patients représentent environ 20% de l'ensemble des malades du cancer, atteignant même 50% dans certains sous-types. Ainsi, ces médicaments pourraient bénéficier à une population beaucoup plus large. Perspectives futures Bien que les applications des G4 en dehors de l’oncologie soient en phase préclinique, elles montrent un potentiel prometteur pour le traitement des infections virales et des maladies neurodégénératives. Malgré sa relative nouveauté, la recherche sur les G4 est bien partie pour devenir l’une des principales cibles de la prochaine génération de médicaments. Pour conclure, les G4 offrent de nouvelles opportunités dans le développement de médicaments anticancéreux, permettant des approches plus précises et plus efficaces, tout en répondant aux besoins de patients auxquels les thérapies actuelles ne répondent pas complètement. Ces avancées ouvrent également la voie à des applications potentiellement révolutionnaires dans d'autres domaines médicaux.