Chai-2 : Un Modèle IA Révolutionnaire pour la Conception d'Anticorps Nouveaux Avec 16% de Taux de Succès

Dans une avancée significative pour la découverte de médicaments computationnelle, l'équipe Chai Discovery a présenté Chai-2, une plateforme d'IA multimensionnelle capable d'un design de novo déterministe d'anticorps et de protéines-bandes. Contrairement aux méthodes précédentes nécessitant des écrans de grande ampleur, Chai-2 parvient à concevoir des bandes fonctionnelles dans un simple dispositif de plaque de 24 puits, avec plus de 100 fois d'amélioration par rapport aux méthodes de pointe existantes (SOTA). AI-Driven Design de Novo à Échelle Expérimentale Chai-2 combine un module de conception générative atomique complet et un modèle pliage prédisant les structures complexes anticorps-antigène avec une précision deux fois supérieure à celle de son prédécesseur, Chai-1. Le système opère en mode zero-shot, générant des séquences pour des modalités d'anticorps comme les scFvs et les VHHs sans nécessiter de connaissances préalables de bandes. L'approche de Chai-2 permet aux chercheurs de concevoir moins de 20 anticorps ou nanobodies par cible, éliminant ainsi le besoin d'écrans d'élargissement à grande échelle. Tests Rigoureux sur des Cibles Protéiques Diversifiées Chai-2 a été testé sur 52 nouvelles cibles, aucune d'entre elles n'ayant des anticorps ou nanobodies connus dans la banque de données de protéines (PDB). Malgré cet obstacle, le système a réussi un taux de réussite expérimental de 16%, découvrant des bandes pour 50% des cibles testées en seulement deux semaines, du design computationnel à la validation en laboratoire humide. Les tests ont été effectués en utilisant la bio-interférométrie de couche (BLI) pour évaluer les liaisons. Parmi les résultats notables, Chai-2 a produit des hits pour des cibles difficiles comme TNFα, historiquement impossible à aborder par design in silico. De nombreux binders ont montré des constantes de dissociation (KDs) au nanomolar ou au picomolar, indiquant des interactions à haute affinité. Originalité, Diversité et Spécificité Les sorties de Chai-2 sont structuralement et séquentiellement distinctes des anticorps connus. L'analyse structurelle a révélé : La création de plus de 157 nouveaux binds avec des séquences uniques et non redondantes. Une nouvelle architecture de chaîne légère et lourde permettant des conceptions diversifiées. Une capacité à concevoir des binds pour des cibles à haut degré de difficulté, telles que TNFα. Des évaluations supplémentaires ont confirmé une faible liaison hors-cible et des profils de poly-réactivité comparables à ceux d'anticorps cliniques tels que le Trastuzumab et l'Ixekizumab. Souplesse et Personnalisation de la Conception Au-delà de la génération de bindes généralistes, Chai-2 démontre sa flexibilité et sa capacité à : Concevoir des binds à forte et faible affinité selon les besoins spécifiques. Réaliser des études de croissance réactive, comme la réalisation d'anticorps fonctionnant sur les variants humains et cyno d'une même protéine. Un exemple notoire est l'anticorps conçu par Chai-2 qui a atteint des KDs au nanomolar contre les variants humains et cyno d'une cible protéique spécifique, soulignant son utilité pour les études précliniques et le développement thérapeutique. Implications pour la Découverte de Médicaments Chai-2 compresse efficacement le processus traditionnel de découverte de biomolécules, passant de plusieurs mois à quelques semaines, en fournissant des candidats validés expérimentalement en une seule étape. Ce mélange de taux de succès élevé, originalité de la conception et flexibilité de l'interaction utilisateur marque un véritable changement de paradigme dans les flux de travail de découverte thérapeutique. La plateforme peut être étendue au-delà des anticorps, incluant les miniprotéines, les macrocycles, les enzymes et potentiellement les petites molécules, ouvrant la voie à des paradigmes de design computationnels en première ligne. Les orientations futures incluent l'extension vers les anticorps bispecifiques, les conjugues à anticorps-drogues (ADCs) et l'optimisation des propriétés biophysiques (par exemple, viscosité, agrégation). Conclusion Alors que le domaine de l'IA dans le design moléculaire se développe, Chai-2 établit un nouveau standard pour ce qui peut être réalisé avec des modèles génératifs dans des contextes réels de découverte de médicaments. Pour en savoir plus, consultez le rapport technique de l'étude. Tous nos remerciements vont aux chercheurs de ce projet. Suivez nos actualités sur Twitter, YouTube et Spotify, et n'oubliez pas de rejoindre notre subreddit de ML avec plus de 100 000 membres et de vous abonner à notre newsletter.